Pan-FGFR-Kinase-Inhibitor BGJ398 und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit unbehandeltem metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Phase Ib: Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom des Pankreas, Dickdarms oder Rektums, dessen Erkrankung fortgeschritten (definiert als chirurgisch nicht heilbar) oder metastasiert ist, bei dem eine Kombinationsbehandlung mit Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan eine vernünftige Option ist
• Alle Patienten müssen der Bereitstellung von archivierten Tumorproben zustimmen; die Nichtverfügbarkeit auswertbarer Tumorproben schließt den Patienten nicht von der Studie aus
• Phase II: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem metastasiertem duktalem Adenokarzinom des Pankreas, die keine systemische Chemotherapie gegen fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben; Die endgültige Diagnose eines metastasierten Pankreas-Adenokarzinoms wird durch Integration der histopathologischen Daten in den Kontext der klinischen und radiologischen Daten gestellt
• Phase II: Die ersten 20 Patienten müssen auswertbare Ausgangstumorproben haben; auswertbare Proben sind definiert als solche, die durch Stanzbiopsie oder chirurgische Resektion gewonnen wurden und einer histologischen Analyse unterzogen werden können; Proben, die durch Feinnadelaspirationsbiopsie gewonnen wurden, gelten nicht als auswertbar; Patienten, die keine auswertbaren archivierten Tumorproben haben, müssen vor Beginn der Studienbehandlung einer Tumorstanzbiopsie zustimmen, und Patienten, die der Baseline-Tumorbiopsie zustimmen, haben Anspruch auf eine Studienbehandlung, unabhängig davon, ob die erhaltenen Proben auswertbar sind
• Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 1 haben
• Phase Ib: Auswertbare Krankheit pro Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 Kriterien
• Phase II: Haben Sie mindestens 1 metastatische Läsion außer dem primären Pankreastumor, der gemäß RECIST 1.1-Kriterien auswertbar ist; zuvor bestrahlte Läsionen gelten nicht als auswertbar
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 Zellen/mm^3 (Internationales Einheitensystem [SI] Einheiten 1,5 x 10^9/L)
• Blutplättchen >= 100.000 Zellen/mm^3 (SI-Einheiten 100 x 10^9/l)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL (SI-Einheiten 90 g/L)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 3 x ULN; bei Patienten mit bekannter Leberbeteiligung sind AST und ALT = < 5 x ULN zulässig
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
• International normalisierte Ratio (INR) =< 1,5
• Anorganischer Phosphor =< ULN
• Ionisiertes Kalzium =< ULN
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Der Teilnehmer oder gesetzliche Vertreter muss den Untersuchungscharakter dieser Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, die von einer unabhängigen Ethikkommission/einem Institutional Review Board genehmigt wurde, bevor er ein studienbezogenes Verfahren erhält

Ausschlusskriterien:

• Phase II: Patient, der mit metastasierter Erkrankung rezidiviert = < 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie nach kurativ beabsichtigter chirurgischer Resektion ist nicht förderfähig; Patienten, bei denen die metastasierte Erkrankung > 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie erneut auftritt, sind geeignet
• Phase II: Patienten, die zuvor eine systemische Chemotherapie bei metastasiertem oder fortgeschrittenem Adenokarzinom des Pankreas erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Phase II: Diagnose eines zweiten malignen Tumors innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines in-situ-Zervixkarzinoms
• Patienten mit klinisch signifikantem Aszites, die eine Parazentese bei 2 oder mehr Gelegenheiten innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erfordern
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen BGJ398, Fluorouracil, Oxaliplatin, Irinotecan oder einen der sonstigen Bestandteile
• Homozygote UDP-Glucuronosyltransferase-1-Familie, Polypeptid A1 (UGT1A1)*28 (d. h. 7 TA-Wiederholungen) Genallele; Der UGT1A1-Test sollte gemäß der örtlichen institutionellen Praxis durchgeführt werden
• Palliative Strahlenbehandlung (z. B. Schmerzkontrolle, knöcherne Läsionen mit Frakturrisiko) abgeschlossen = < 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; Der Patient kommt in Frage, wenn die palliative Strahlentherapie > 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen ist und sich von den Strahlentherapie-Toxizitäten erholt hat
• Lungenembolie oder Thrombose des tiefen Venensystems (tiefe Venenthrombose [TVT]) innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; Patienten mit thromboembolischen Erkrankungen in der Vorgeschichte sollten unter therapeutischer Antikoagulation mit niedermolekularem (LMW) Heparin für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung stabil sein; Die Verwendung von Warfarin (oder Derivaten) ist zu Beginn der Studienbehandlung nicht erlaubt
• Patienten mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen, die eine Steroid- und/oder antiepileptische Therapie benötigen; Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich vor Beginn der Studienbehandlung von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben und die Kortikosteroidbehandlung für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch sind stabil; Patienten mit leptomeningealer Beteiligung sind ausgeschlossen
• Aktuelle Anzeichen einer Hornhaut- oder Netzhauterkrankung/Keratopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandige Keratopathie, Hornhautabrieb, Entzündung/Geschwür, Keratokonjunktivitis, bestätigt durch ophthalmologische Untersuchung
• Vorherige FGFR-Hemmer-Therapie

• Geschichte oder aktuelle Beweise für:

  • Gewebeverkalkung einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard und Lunge mit Ausnahme von verkalkten Lymphknoten und asymptomatischer Koronarverkalkung
  • Endokrine Veränderungen der Calcium/Phosphat-Homöostase, z. B. Nebenschilddrüsenerkrankungen, Nebenschilddrüsenentfernung in der Anamnese, Tumorlyse, Tumorkalzinose usw

• Patienten, die derzeit erhalten oder konsumieren

  • Medikamente, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) sind = < 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung

    • Medikamente mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren = < 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung

  • Amiodaron = < 180 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
  • Grapefruit, Grapefruitsaft, Granatäpfel, Sternfrüchte, Sevilla-Orangen oder Produkte = < 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung
  • Warfarin (oder Derivate)

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf,

  • Laufende oder aktive Infektion
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden

  • Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (Grad der New York Heart Association >= 2), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm
    • Unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck [BP] >= 160 mmHg ODER diastolischer Blutdruck >= 100 mmHg trotz maximaler blutdrucksenkender Medikamente: siehe Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation [WHO]-International Society of Hypertension [ISH])
    • Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien, Vorhofflimmern, Bradykardie im Ruhezustand oder Leitungsstörungen
    • Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt < 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung
    • Korrigierte QT nach der Formel von Fredericia (QTcF) > 450 ms (Männer); > 470 ms (Frauen)
    • Geschichte des angeborenen langen QT-Syndroms
• Bekannte (historische) positive Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Serologie, aktive Hepatitis B- oder aktive Hepatitis C-Infektion
• Größere Operationen (z. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin), offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung = < 4 Wochen und kleinere Eingriffe (einschließlich perkutaner Biopsien, Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, Laparoskopie +/- Biopsie) = < 1 Woche vor Beginn Studienbehandlung; Patienten, die sich > 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung einem oder mehreren kleineren Eingriffen unterzogen haben und sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben, sind geeignet
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers den Teilnehmer als ungeeigneten Kandidaten für die Verabreichung des Studienmedikaments erachtet
• Erhalt eines Untersuchungsagenten innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung
• Schwangere oder stillende Frauen; ein negativer Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) = < 3 Tage vor Beginn der Studienbehandlung

• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden), es sei denn, sie wenden während der Studienbehandlung und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht); Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening); Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein

  • Kombination der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

    • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption
    • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS).
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen; orale Kontrazeptiva (OC), injizierte oder implantierte hormonelle Methoden sind als einzige Verhütungsmethode nicht erlaubt
• Postmenopausale Frauen dürfen an dieser Studie teilnehmen; Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden beim Geschlechtsverkehr während und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen; auch bei vasektomierten Männern muss ein Kondom verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern