评估晚期鼻咽癌 (NPC) 患者化疗和免疫疗法的 III 期试验 (VANCE)
吉西他滨和卡铂联合 EB 病毒特异性自体细胞毒性 T 淋巴细胞对比吉西他滨和卡铂作为晚期鼻咽癌 (NPC) 患者一线治疗的多中心、随机、开放标签 III 期临床试验
本研究是针对晚期鼻咽癌 (NPC) 患者的多中心、随机、开放标签的 III 期临床试验。
化疗中使用的药物，如吉西他滨和卡铂，以不同的方式阻止肿瘤细胞的生长，要么杀死细胞，要么阻止它们分裂。 输注经过实验室处理的人细胞毒性 T 细胞 (CTL) 可能有助于身体建立有效的免疫反应来杀死肿瘤细胞。 将联合化疗与实验室处理的 T 细胞一起进行可能会杀死更多的肿瘤细胞。 该 III 期试验旨在评估联合吉西他滨-卡铂 (GC) 后继以过继性 T 细胞疗法是否会改善晚期鼻咽癌 (NPC) 患者的临床结果。 这也是世界上第一个也是规模最大的 3 期 T 细胞治疗癌症试验，目前正在招募来自亚洲和美国 30 个医院中心的 330 名患者。
这项临床试验是在新加坡国家癌症中心一项涉及 38 名患者的成功的 2 期 NPC 试验的支持下进行的。 该试验在 35 名接受自体 EBV 特异性 CTL 的晚期 NPC 患者中产生了已发表的最佳 2 年 (62.9%) 和中位总生存 (OS) 数据（29.9 个月）。 请参阅 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3978790/ 标题为“转移性和/或局部复发性鼻咽癌一线治疗中的过继性 T 细胞转移和化疗”的第 2 阶段出版物”。
研究概览
详细说明
330 名患者在完全确定其资格状态并获得知情同意后将被随机分组。 使用分层块随机化方案，患者将以 1:1 的比例随机分配接受 A 组（吉西他滨和卡铂 (GC) x 4* 周期和 EBV 特异性 CTL）或 B 组（仅 GC x 6 周期）。 分层变量是国家和疾病阶段（转移与局部复发）。 *如果 EBV 特异性 CTL 输注不能及时用于第 1 次预定输注，则可根据研究者的判断给予额外的 1-2 个化疗周期（最多总共 6 个化疗周期）。
随机分组后，A 组患者将采集外周血，用于建立细胞毒性 T 细胞系和 EBV 转化的淋巴母细胞系 (CTL)。 在入组后两周内，患者将开始进行总共 4 个周期的联合 GC 化疗。 研究第 2 阶段的患者将接受 EBV 特异性 CTL 免疫治疗。
自 2020 年 5 月 1 日起，未接受首次 EBV 特异性 CTL 输注的患者将在第 1 天、第 8 天和第 8 天继续接受总共 6 个周期的吉西他滨 (1000 mg/m2) 和卡铂 (AUC2) 组合每 28 天 15 次
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Changhua、台湾
- Changhua Christian Hospital
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Kaohsiung、台湾
- Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital
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Taichung、台湾
- China Medical University Hospital
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Taichung、台湾
- Taichung Veterans General Hospital
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Taipei、台湾
- National Taiwan University Hospital
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Taipei、台湾
- Taipei Veterans General Hospital
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Taoyuan、台湾
- Linkou Chang Gung Memorial Hospital
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Singapore、新加坡
- Site SG-11
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Singapore、新加坡
- Site SG-12
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Bangkok、泰国
- Site TH-42
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Bangkok、泰国
- Site TH-43
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Chiang Mai、泰国
- Site TH-41
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Khon Kaen、泰国
- Site TH-44
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Lopburi、泰国
- Site TH-47
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Ubon Ratchathani、泰国
- Site TH-45
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Udon Thani、泰国
- Site TH-46
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California
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Duarte、California、美国、91010
- City of Hope National Medical Center
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Sacramento、California、美国、95817
- University of California Davis Health
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San Francisco、California、美国、94143
- UCSF HDF Comprehensive Cancer Center
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Stanford、California、美国、94305
- Stanford Cancer Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Massachusetts General Hospital
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75204
- Baylor Scott & White
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Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine
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Johor Bahru、马来西亚
- Site MY-07
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Kuala Lumpur、马来西亚
- Site MY-01
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Kuala Lumpur、马来西亚
- Site MY-04
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Kuala Lumpur、马来西亚
- Site MY-05
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Kuala Lumpur、马来西亚
- Site MY-08
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Penang
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George Town、Penang、马来西亚
- Site MY-03
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George Town、Penang、马来西亚
- Site MY-06
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
关键纳入标准
转移性或局部复发性 EBV 阳性、非角化和/或未分化的 NPC*，他们没有化疗或手术等治疗选择
*受试者将根据经证实的 NPC 组织学诊断进行招募
- 符合 RECIST 1.1 的放射学可测量疾病
人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阴性*
* 必须在筛选后 4 周内通过 HIV 抗体测试或其他可用的确认测试来确认 HIV 状态
- 胆红素
- 计算的肌酐清除率 (CRCL) ≥ 40 mL/min。 肾小球滤过率 (GFR) 是根据 Cockcroft-Gault 方法计算的。
- 正常校正钙水平
- 中性粒细胞绝对计数 >1200/mm3，血红蛋白 (Hb) ≥10 g/dL 和血小板 ≥100,000/mm3
- 男性或女性
- 年龄 ≥ 18 岁或符合当地法定同意年龄
- 东部合作肿瘤小组绩效量表 (ECOG-PS) ≤2
- 书面知情同意书
- 预期寿命 >6 个月
关键排除标准
- 严重伴随疾病，即慢性阻塞性肺病 (COPD)、缺血性心脏病 (IHD)、活动性充血性心力衰竭 (CCF)、活动性心绞痛、不受控制的心律失常、不受控制的高血压
艾滋病病毒阳性*
* 必须在筛选后 4 周内通过 HIV 抗体测试或其他可用的确认测试来确认 HIV 状态
- 怀孕或哺乳期女性
- 试验期间拒绝使用避孕药（男性和女性患者）
- 进入研究前不到一个月的研究性治疗
- 预先存在的周围神经病变（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 [NCI CTCAE] ≥2）
- 中枢神经系统转移
- 原发部位或组织学与本研究中评估的癌症不同的既往或并发癌症，不包括宫颈原位癌、经治疗的基底细胞癌、浅表性膀胱肿瘤 [Ta、Tis 和 T1] 或任何治愈性治疗 >3 年的癌症入学前
- 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性结果
- 筛查时尚未确定已知的丙型肝炎病史和康复状况
转移性或局部复发性疾病的先前抗癌治疗，除了：
对于转移性或局部复发性疾病，允许进行局部姑息性放疗。
对于局部复发的疾病，允许进行以下治疗
- 有治愈目的的既往放疗
- 先前以治愈为目的的化放疗
- 辅助化疗
- 局部姑息性放疗 筛查前化疗必须 > 6 个月
- 严重并发感染
- 转移性或局部复发性疾病的既往免疫治疗
以下是允许的：
• 辅助免疫疗法/生物制剂 之前的辅助免疫疗法/生物制剂必须在筛选前 > 6 个月
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：手臂A
每 28 天第 1、8、15 天 4 个周期* 静脉注射吉西他滨 (1000 mg/m2) 和静脉注射卡铂 (AUC2)，随后每 2 天连续接受自体 EBV 特异性细胞毒性 T 细胞的 T 细胞免疫治疗（2 个周期）周，然后从第二个周期开始的 6 周后每 8 周进行一次 EBV 特异性 CTL 免疫治疗（4 个周期）。 *如果 EBV 特异性 CTL 输注不能及时用于第 1 次预定输注，则可根据研究者的判断给予额外的 1-2 个化疗周期（最多总共 6 个化疗周期）。 自 2020 年 5 月 1 日起，未接受首次 EBV 特异性 CTL 输注的患者将在第 1 天、第 8 天和第 8 天继续接受总共 6 个周期的吉西他滨 (1000 mg/m2) 和卡铂 (AUC2) 组合每 28 天 15 次 |
CTL 系将通过照射的 EBV-LCL 与患者 PBMC 的共同培养来制备。
一定比例的外周血将用于生成 EBV 特异性 CTL。
A 组 4 个周期，B 组 6 个周期
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有源比较器：B臂
每 28 天在第 1、8、15 天进行 6 个周期的静脉注射吉西他滨 (1000 mg/m2) 和静脉注射卡铂 (AUC2)。
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A 组 4 个周期，B 组 6 个周期
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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晚期鼻咽癌受试者的总生存期 (OS)。
大体时间：从随机分组到死亡，评估时间长达 7 年。幸存者和失访的后续受试者在最后一次接触的日期进行了审查。自治疗结束后每 12 周进行一次生存随访。
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就晚期鼻咽癌受试者的 OS 而言，一线化疗后 EBV-CTL 的疗效与单独化疗进行了比较。
总生存期定义为从随机分组之日起直至已知已死亡的受试者因任何原因死亡的持续时间（以月为单位），或者在已知受试者还活着或失访的最后一次联系日期进行审查。
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从随机分组到死亡，评估时间长达 7 年。幸存者和失访的后续受试者在最后一次接触的日期进行了审查。自治疗结束后每 12 周进行一次生存随访。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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晚期鼻咽癌受试者的无进展生存期 (PFS)。
大体时间：从随机分组到首次出现疾病进展或任何原因的死亡（以先发生者为准），评估时间长达 7 年。接受后续抗癌治疗的受试者在最后一次肿瘤评估日期进行审查。
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无进展生存期定义为从随机分组到首次出现记录的疾病进展（基于影像学结果）或任何原因死亡（以先发生者为准）的持续时间。
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从随机分组到首次出现疾病进展或任何原因的死亡（以先发生者为准），评估时间长达 7 年。接受后续抗癌治疗的受试者在最后一次肿瘤评估日期进行审查。
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晚期鼻咽癌受试者的总体缓解率 (ORR)。
大体时间：从随机分组到治疗结束，吉西他滨+卡铂和 EBVCTL 组平均为 13 个月，仅吉西他滨+卡铂组为 6 个月。
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总体缓解率根据RECIST 1.1版使用计算机断层扫描/磁共振成像进行评估，将完全缓解（CR）定义为所有病灶和病理淋巴结消失；部分缓解（PR）为目标病灶最长直径总和（SLD）减少>=30%，无新病灶，非目标病灶无进展；疾病稳定 (SD)，即无 PR 和无进展性疾病 (PD)；与最小 SLD 相比，PD >=20% 使 SLD 增加或非目标病变或新病变进展。
每个治疗组的 ORR 由治疗期间（直至治疗结束就诊）达到 CR 或 PR 最佳总体反应的受试者比例组成，以基线时的肿瘤测量值作为参考。
达到 CR 或 PR 的受试者为应答者，否则为非应答者。
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从随机分组到治疗结束，吉西他滨+卡铂和 EBVCTL 组平均为 13 个月，仅吉西他滨+卡铂组为 6 个月。
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晚期鼻咽癌受试者的临床受益率 (CBR)。
大体时间：从随机分组到治疗结束，吉西他滨+卡铂和 EBVCTL 组平均为 13 个月，仅吉西他滨+卡铂组为 6 个月。
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根据 RECIST 1.1 版，使用计算机断层扫描/磁共振成像评估临床获益率 (CBR)。
将 CR 定义为所有病灶和病理淋巴结消失； PR为目标病灶最长直径总和（SLD）减少>=30%，无新病灶，非目标病灶无进展； SD 表示无 PR 且无 PD；与最小 SLD 相比，PD >=20% 使 SLD 增加或非目标病变或新病变进展。
CBR 被定义为在治疗期间（直到治疗结束就诊）达到 CR、PR 或 SD 的受试者比例，以基线时的肿瘤测量值作为参考。
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从随机分组到治疗结束，吉西他滨+卡铂和 EBVCTL 组平均为 13 个月，仅吉西他滨+卡铂组为 6 个月。
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晚期鼻咽癌受试者的最佳总体缓解 (BOR)。
大体时间：从随机分组到治疗结束，吉西他滨+卡铂和 EBVCTL 组平均为 13 个月，仅吉西他滨+卡铂组为 6 个月。
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最佳总体反应 (BOR) 使用基于 RECIST 1.1 版的计算机断层扫描/磁共振成像进行评估。
将 CR 定义为所有病灶和病理淋巴结消失； PR为目标病灶最长直径总和（SLD）减少>=30%，无新病灶，非目标病灶无进展； SD 表示无 PR 且无 PD；与最小 SLD 相比，PD >=20% 使 SLD 增加或非目标病变或新病变进展。
每个治疗组的 BOR 包括治疗期间的 CR、PR、SD、PD、NE 和 NA（直至治疗结束访视），以基线时的肿瘤测量值作为参考。
ORR 由达到 CR 或 PR 的 BOR 的受试者比例组成。
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从随机分组到治疗结束，吉西他滨+卡铂和 EBVCTL 组平均为 13 个月，仅吉西他滨+卡铂组为 6 个月。
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Han Chong TOH、National Cancer Centre Singapore (NCCS)
出版物和有用的链接
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研究主要日期
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初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
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