Un ensayo de fase III que evalúa la quimioterapia y la inmunoterapia para pacientes con carcinoma nasofaríngeo avanzado (NPC) (VANCE)
Ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de gemcitabina y carboplatino seguidos de linfocitos T citotóxicos autólogos específicos del virus de Epstein-Barr frente a gemcitabina y carboplatino como tratamiento de primera línea para pacientes con carcinoma nasofaríngeo avanzado (NPC)
Este estudio es un ensayo clínico de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto, para pacientes con carcinoma nasofaríngeo avanzado (NPC).
Los medicamentos utilizados en la quimioterapia, como la gemcitabina y el carboplatino, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas o impidiendo que se dividan. Administrar una infusión de células T citotóxicas (CTL) de una persona que han sido tratadas en el laboratorio puede ayudar al cuerpo a generar una respuesta inmunitaria eficaz para eliminar las células tumorales. Administrar quimioterapia combinada junto con células T tratadas en laboratorio puede destruir más células tumorales. Este ensayo de fase III es para evaluar si la combinación de gemcitabina y carboplatino (GC) seguida de una terapia adoptiva de células T mejoraría el resultado clínico de los pacientes con carcinoma nasofaríngeo avanzado (NPC). También es el primer y más grande ensayo de cáncer de terapia de células T de fase 3 del mundo jamás realizado, y la inscripción está en curso para 330 pacientes de 30 centros hospitalarios en Asia y los Estados Unidos.
Este ensayo clínico se lleva a cabo en la parte posterior de un ensayo NPC de fase 2 exitoso que involucró a 38 pacientes en el Centro Nacional del Cáncer de Singapur. Este ensayo produjo los mejores datos publicados de 2 años (62,9 %) y mediana de supervivencia general (SG) (29,9 meses) en 35 pacientes con NPC avanzado que recibieron CTL autólogos específicos de EBV. Consulte https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3978790/ para ver la publicación de fase 2 titulada "Transferencia de células T adoptivas y quimioterapia en el tratamiento de primera línea del carcinoma nasofaríngeo metastásico y/o localmente recurrente". ".
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
330 pacientes serán aleatorizados después de que se haya determinado completamente su estado de elegibilidad y se haya obtenido el consentimiento informado. Los pacientes se asignarán aleatoriamente para recibir el Grupo A (gemcitabina y carboplatino (GC) x 4* ciclos y CTL específico para EBV) o el Grupo B (GC x 6 ciclos solos) en una proporción de 1:1 utilizando un esquema de aleatorización de bloque estratificado. Las variables de estratificación son el país y el estadio de la enfermedad (metastásico frente a localmente recurrente). *Se pueden administrar 1-2 ciclos de quimioterapia adicionales (hasta un total de 6 ciclos de quimioterapia) a discreción del investigador, si las infusiones de CTL específicas para EBV no están disponibles a tiempo para la primera infusión programada.
Después de la aleatorización, a los pacientes del grupo A se les extraerá sangre periférica para establecer la línea de células T citotóxicas y la línea de células linfoblastoides (CTL) transformadas por EBV. Dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción, los pacientes comenzarán la quimioterapia GC combinada por un total de 4 ciclos. Los pacientes en la Etapa 2 del estudio recibirán la inmunoterapia CTL específica para EBV.
A partir del 1 de mayo de 2020, los pacientes que no hayan recibido la primera infusión de CTL específicos de EBV continuarán recibiendo una combinación total de 6 ciclos de gemcitabina (1000 mg/m2) y carboplatino (AUC2) los días 1, 8 y 15 cada 28 días
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope National Medical Center
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Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
- University of California Davis Health
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- UCSF HDF Comprehensive Cancer Center
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Stanford, California, Estados Unidos, 94305
- Stanford Cancer Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Massachusetts General Hospital
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75204
- Baylor Scott & White
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Baylor College of Medicine
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Johor Bahru, Malasia
- Site MY-07
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Kuala Lumpur, Malasia
- Site MY-01
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Kuala Lumpur, Malasia
- Site MY-04
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Kuala Lumpur, Malasia
- Site MY-05
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Kuala Lumpur, Malasia
- Site MY-08
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Penang
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George Town, Penang, Malasia
- Site MY-03
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George Town, Penang, Malasia
- Site MY-06
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Singapore, Singapur
- Site SG-11
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Singapore, Singapur
- Site SG-12
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Bangkok, Tailandia
- Site TH-42
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Bangkok, Tailandia
- Site TH-43
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Chiang Mai, Tailandia
- Site TH-41
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Khon Kaen, Tailandia
- Site TH-44
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Lopburi, Tailandia
- Site TH-47
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Ubon Ratchathani, Tailandia
- Site TH-45
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Udon Thani, Tailandia
- Site TH-46
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Changhua, Taiwán
- Changhua Christian Hospital
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Kaohsiung, Taiwán
- Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital
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Taichung, Taiwán
- China Medical University Hospital
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Taichung, Taiwán
- Taichung Veterans General Hospital
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Taipei, Taiwán
- National Taiwan University Hospital
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Taipei, Taiwán
- Taipei Veterans General Hospital
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Taoyuan, Taiwán
- Linkou Chang Gung Memorial Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios clave de inclusión
NPC metastásico o localmente recurrente EBV positivo, no queratinizante y/o indiferenciado* que no tienen opciones curativas como quimio-radiación o cirugía
*Los sujetos se inscribirán en función del diagnóstico histológico confirmado del NPC
- Enfermedad medible radiológicamente según RECIST 1.1
Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo*
* El estado del VIH debe confirmarse mediante una prueba de anticuerpos contra el VIH u otras pruebas confirmatorias disponibles dentro de las 4 semanas posteriores a la selección.
- bilirrubina
- Depuración de creatinina calculada (CRCL) ≥40 ml/min. La tasa de filtración glomerular (TFG) se calcula según el método de Cockcroft-Gault.
- Niveles normales de calcio corregidos
- Recuento absoluto de neutrófilos >1200/mm3, hemoglobina (Hb) ≥10 g/dL y plaquetas ≥100.000/mm3
- Masculino o femenino
- Edad ≥ 18 años o según la edad de consentimiento legal local
- Escala de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG-PS) ≤2
- Consentimiento informado por escrito
- Esperanza de vida >6 meses
Criterios clave de exclusión
- Enfermedad concomitante grave, es decir, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cardiopatía isquémica (IHD), insuficiencia cardíaca congestiva activa (CCF), angina de pecho activa, arritmia no controlada, hipertensión no controlada
VIH positivo*
* El estado del VIH debe confirmarse mediante una prueba de anticuerpos contra el VIH u otras pruebas confirmatorias disponibles dentro de las 4 semanas posteriores a la selección.
- Hembras gestantes o lactantes
- Rechazar el uso de anticonceptivos durante el ensayo (tanto pacientes masculinos como femeninos)
- Terapia en investigación menos de un mes antes del ingreso al estudio
- Neuropatía periférica preexistente (Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] ≥2)
- Metástasis del sistema nervioso central
- Cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o histología del cáncer que se evalúa en este estudio, EXCEPTO carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales tratado, tumores superficiales de vejiga [Ta, Tis y T1] o cualquier cáncer tratado de forma curativa > 3 años antes de la entrada al estudio
- Resultados positivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
- Historia conocida de hepatitis C y el estado de recuperación no se ha determinado en el momento de la selección
Tratamiento previo contra el cáncer por enfermedad metastásica o localmente recurrente, EXCEPTO:
Para la enfermedad metastásica o localmente recurrente, se permite la radioterapia paliativa localizada.
Para la enfermedad localmente recurrente, se permite el siguiente tratamiento
- Radioterapia previa con intención curativa
- Quimio-radioterapia previa con intención curativa
- Quimioterapia adyuvante
- Radioterapia paliativa localizada La quimioterapia previa debe ser > 6 meses antes de la selección
- Infecciones intercurrentes graves
- Inmunoterapia previa para enfermedad metastásica o localmente recurrente
Se permite lo siguiente:
• Inmunoterapia adyuvante/productos biológicos Inmunoterapia adyuvante/productos biológicos previos deben ser > 6 meses antes de la selección
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo A
4 ciclos* de combinación de gemcitabina IV (1000 mg/m2) y carboplatino IV (AUC2) en los días 1, 8, 15 cada 28 días, seguidos secuencialmente de inmunoterapia de células T (2 ciclos) de células T citotóxicas específicas para VEB autólogas cada 2 semanas, seguido de inmunoterapia CTL específica para VEB (4 ciclos) cada 8 semanas después de 6 semanas del segundo ciclo. *Se pueden administrar 1-2 ciclos de quimioterapia adicionales (hasta un total de 6 ciclos de quimioterapia) a discreción del investigador, si las infusiones de CTL específicas para EBV no están disponibles a tiempo para la primera infusión programada. A partir del 1 de mayo de 2020, los pacientes que no hayan recibido la primera infusión de CTL específicos de EBV continuarán recibiendo una combinación total de 6 ciclos de gemcitabina (1000 mg/m2) y carboplatino (AUC2) los días 1, 8 y 15 cada 28 días |
La línea CTL se preparará mediante el cocultivo del EBV-LCL irradiado con PBMC del paciente.
Se utilizará una proporción de sangre periférica para generar CTL específicos de EBV.
4 ciclos para el Brazo A y 6 ciclos para el Brazo B
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Comparador activo: Brazo B
6 ciclos de combinación de gemcitabina IV (1000 mg/m2) y carboplatino IV (AUC2) los días 1, 8 y 15 cada 28 días.
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4 ciclos para el Brazo A y 6 ciclos para el Brazo B
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia general (SG) de sujetos con carcinoma nasofaríngeo avanzado.
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la muerte, evaluado hasta 7 años. Los supervivientes y los sujetos perdidos en el seguimiento fueron censurados en la fecha del último contacto. El seguimiento de supervivencia se realizó cada 12 semanas desde el final del tratamiento.
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La eficacia de EBV-CTL después de la quimioterapia de primera línea se comparó con la quimioterapia sola en términos de SG de sujetos con carcinoma nasofaríngeo avanzado.
La supervivencia global se definió como la duración en meses desde el día de la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa de un sujeto que se sabía que había fallecido, o censurado en la última fecha de contacto en la que se sabía que un sujeto estaba vivo o perdido durante el seguimiento.
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Desde la aleatorización hasta la muerte, evaluado hasta 7 años. Los supervivientes y los sujetos perdidos en el seguimiento fueron censurados en la fecha del último contacto. El seguimiento de supervivencia se realizó cada 12 semanas desde el final del tratamiento.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión (PFS) de sujetos con carcinoma nasofaríngeo avanzado.
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta la primera ocurrencia de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 7 años. Los sujetos que recibieron terapia contra el cáncer posterior fueron censurados en la fecha de la última evaluación del tumor.
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La supervivencia libre de progresión se definió como la duración desde la aleatorización hasta la primera aparición de progresión documentada de la enfermedad [según los resultados de las imágenes] o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
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Desde la aleatorización hasta la primera ocurrencia de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 7 años. Los sujetos que recibieron terapia contra el cáncer posterior fueron censurados en la fecha de la última evaluación del tumor.
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Tasa de respuesta general (ORR) de sujetos con carcinoma nasofaríngeo avanzado.
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el final del tratamiento, un promedio de 13 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino y EBVCTL y 6 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino solo.
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La tasa de respuesta general se evaluó por sitios mediante tomografía computarizada/resonancia magnética basada en RECIST versión 1.1, que definió la respuesta completa (RC) como la desaparición de todas las lesiones y ganglios linfáticos patológicos; Respuesta parcial (PR) como una disminución >=30 % en la suma del diámetro más largo (SLD) de las lesiones diana, sin lesiones nuevas, sin progresión de las lesiones no diana; Enfermedad estable (SD) como sin PR y sin enfermedad progresiva (PD); La PD como >=20% aumenta la SLD en comparación con la SLD más pequeña o la progresión de lesiones no diana o lesiones nuevas.
El ORR para cada brazo de tratamiento estuvo compuesto por la proporción de sujetos que lograron la mejor respuesta general de RC o PR durante el tratamiento (hasta la visita de finalización del tratamiento), tomando como referencia la medición del tumor al inicio.
Los sujetos que lograron CR o PR son respondedores; de lo contrario, no son respondedores.
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Desde la aleatorización hasta el final del tratamiento, un promedio de 13 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino y EBVCTL y 6 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino solo.
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Tasa de beneficio clínico (CBR) de sujetos con carcinoma nasofaríngeo avanzado.
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el final del tratamiento, un promedio de 13 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino y EBVCTL y 6 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino solo.
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La tasa de beneficio clínico (CBR) se evaluó mediante tomografía computarizada/resonancia magnética basada en RECIST versión 1.1.
que definió RC como la desaparición de todas las lesiones y ganglios linfáticos patológicos; PR como disminución >=30% en la suma del diámetro más largo (SLD) de las lesiones diana, sin nuevas lesiones, sin progresión de las lesiones no diana; SD como sin PR y sin PD; La PD como >=20% aumenta la SLD en comparación con la SLD más pequeña o la progresión de lesiones no diana o lesiones nuevas.
La CBR se definió como la proporción de sujetos que lograron CR, PR o SD durante el tratamiento (hasta la visita de finalización del tratamiento), tomando como referencia la medición del tumor al inicio.
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Desde la aleatorización hasta el final del tratamiento, un promedio de 13 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino y EBVCTL y 6 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino solo.
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Mejor respuesta general (BOR) de sujetos con carcinoma nasofaríngeo avanzado.
Periodo de tiempo: Desde la aleatorización hasta el final del tratamiento, un promedio de 13 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino y EBVCTL y 6 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino solo.
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La mejor respuesta general (BOR) se evaluó mediante tomografía computarizada/resonancia magnética basada en RECIST versión 1.1.
que definió RC como la desaparición de todas las lesiones y ganglios linfáticos patológicos; PR como disminución >=30% en la suma del diámetro más largo (SLD) de las lesiones diana, sin nuevas lesiones, sin progresión de las lesiones no diana; SD como sin PR y sin PD; La PD como >=20% aumenta la SLD en comparación con la SLD más pequeña o la progresión de lesiones no diana o lesiones nuevas.
El BOR de cada brazo de tratamiento consistió en CR, PR, SD, PD, NE y NA durante el tratamiento (hasta la visita de finalización del tratamiento), tomando como referencia la medición del tumor al inicio.
El ORR estaba compuesto por la proporción de sujetos que lograron un BOR de CR o PR.
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Desde la aleatorización hasta el final del tratamiento, un promedio de 13 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino y EBVCTL y 6 meses para el brazo de gemcitabina+carboplatino solo.
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Silla de estudio: Han Chong TOH, National Cancer Centre Singapore (NCCS)
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Finalización del estudio (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
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- Carcinoma
- El carcinoma nasofaríngeo
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Carboplatino
- Gemcitabina
Otros números de identificación del estudio
- FF01
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