DS-3032b（一种口服 MDM2 抑制剂）在复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者中的递增剂量和探索性扩展研究

纳入标准：

1. 受试者必须患有具有可测量疾病的复发和/或难治性骨髓瘤，至少由以下一项定义：*免疫球蛋白 G (IgG)、免疫球蛋白 A (IgA) 的血清 M 蛋白水平 >/=0.5 g/dL，或免疫球蛋白 M (IgM) 疾病； * 对于 IgD 疾病，M 蛋白或总血清免疫球蛋白 D (IgD) >/=0.5 g/dL； * 24 小时内泌尿系骨髓瘤 (M) 蛋白排泄 >/= 200 mg； * 涉及游离轻链水平 >/=10 mg/dL，以及异常的游离轻链比率。
2. 受试者必须至少接受过三线疗法来治疗他们的疾病，包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物（例如，来那度胺），根据记录的疾病进展情况将治疗线分开。 使用此定义，如果多发性骨髓瘤在此期间的任何时间不符合进展标准，则诱导治疗、高剂量化疗和自体干细胞移植以及最后维持治疗构成一条线。
3. 受试者必须患有在最近一次治疗后复发和/或难治的疾病，疾病进展 (PD) 被定义为以下任何一项或多项从最低反应值增加 25%：*血清 M 蛋白（绝对增加必须 >/=0.5 g/dL）和/或； * 尿液 M 蛋白（绝对增加必须 >/=200 mg/24 小时）和/或； * 仅在没有可测量的血清和尿液 M 蛋白水平的受试者中：受累和未受累的游离轻链 (FLC) 水平之间的差异（绝对增加）必须 >10 mg/dL； * 新骨病变或软组织浆细胞瘤的明确发展或现有骨病变或软组织浆细胞瘤大小的明确增加； * 可完全归因于浆细胞增殖性疾病的高钙血症（校正血清钙 >11.5 mg/dL）的发展。
4. 患有已知多发性神经病-器官肿大-内分泌病-M 蛋白-皮肤病变 (POEMS) 综合征的受试者，以及患有骨髓瘤和淀粉样变性的受试者如果患有上述可测量的疾病，则符合条件。
5. 受试者必须在以下时间范围内完成针对多发性骨髓瘤的最新药物治疗： * 在开始 DS3032b 之前至少 2 周接受化疗、生物疗法、免疫疗法或研究性疗法； * 在开始 DS3032b 前至少 2 周服用皮质类固醇，但剂量相当于 >/=4 mg/天的地塞米松； * 在开始 DS3032b 之前至少 6 周使用亚硝基脲、氮芥、丝裂霉素 C 或单克隆抗体； * 在开始 DS3032b 之前至少 12 周进行自体干细胞移植； * 在开始 DS3032b 之前至少 24 周进行同种异体干细胞移植，并且这些受试者也不得患有中度至重度活动性急性或慢性移植物抗宿主病 (GVHD)。
6. #5 续...* 以前和同时使用激素替代疗法，使用促性腺激素释放激素调节剂治疗前列腺癌，以及使用生长抑素类似物治疗神经内分泌肿瘤，如果此类疗法在之前 8 周内没有改变，则允许研究药物治疗。
7. 受试者 >/= 18 岁
8. 受试者的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态必须为 0、1 或 2
9. 受试者必须有足够肝功能的证据，如下所定义： 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) <3 x 正常上限 (ULN)；胆红素 </=1.5 xULN 除非已知患有吉尔伯特综合征或溶血引起的胆红素升高
10. 受试者必须有足够的骨髓储备证据，定义如下： 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >/=1,000 个细胞/mm^3，在治疗开始后 1 周内没有生长因子；治疗开始后 2 周内血红蛋白 >/=8 g/dL 且未输注红细胞；如果骨髓浆细胞增多症 < 50%，则血小板计数 >/=70,000 个细胞/mm^3。 如果骨髓浆细胞增多症 >/= 50%，则血小板计数 >/=30,000 个细胞/mm^3。
11. 10. 受试者必须具有以下定义的足够肾功能的证据：血清肌酐在机构正常范围内，或者如果肌酐升高：肌酐清除率 (CrCl) >/=30 mL/min，通过24 小时尿液收集，或通过 Cockcroft 和 Gault 公式估算： i.女性 CrCl = [(140 - 年龄) x 体重 (kg) x 0.85]/(72 x 血清肌酸酐 (mg/dL)) ii. 男性肌酐清除率 = [（140 - 年龄）x 体重（千克）x 1.00]/（72 x 血清肌酐（mg/dL）
12. 受试者必须具有足够的凝血功能，定义为国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) </= 1.5 x ULN
13. 受试者必须有足够的心脏功能证据，定义如下： 没有纽约心脏协会 (NYHA) II、III 或 IV 级充血性心力衰竭 没有不受控制的心绞痛或高血压；过去 6 个月内无心肌梗塞；根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版，没有临床意义的心动过缓或其他定义为 3 级或 4 级的不受控制的心律失常
14. 接受靶向 > 10% 骨髓空间放射治疗的受试者必须在开始 DS3032b 治疗前至少 2 周完成此治疗。
15. 最近接受过任何大手术的受试者必须在开始使用 DS3032b 治疗前至少 4 周进行过手术，但以下情况除外： 椎体成形术和/或后凸成形术，必须在开始 DS3032b 治疗前至少 1 周进行；与受试者多发性骨髓瘤诊断无关的计划择期手术，如疝修补术，可由主要研究者酌情决定，只要在开始 DS3032b 前至少 2 周进行，并且受试者已完全康复这个程序
16. 受试者必须能够提供书面知情同意书，遵守协议访问和程序，并服用口服药物，并且没有任何会干扰治疗的活动性感染或合并症。
17. 具有生育/生育能力的受试者（男性和女性）必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后 90 天内使用双重屏障避孕措施或避免性交。
18. 受试者必须充分了解他们的疾病和研究方案的研究性质（包括可预见的风险和可能的副作用）。
19. 在执行任何特定于研究的程序或测试之前，受试者必须签署机构审查委员会批准的知情同意书（包括健康保险流通和责任法案授权，如果适用）并注明日期。
20. 受试者必须能够并愿意按照协议的要求提供骨髓活检/抽吸物。
21. 受试者必须愿意在筛选时接受 TP53 突变、插入或缺失的恶性肿瘤基因分型。
22. 受试者的预期寿命必须至少为 3 个月。

排除标准：

1. 正在同时接受任何具有已知或疑似抗多发性骨髓瘤活性的研究性或常规药物的受试者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复至 0 级或 1 级严重程度的受试者。根据研究者和 MDACC 新药研究 (IND) 办公室的判断，2 种毒性可能符合条件（例如，2 级化疗引起的神经病变）。
2. 在首次收到 DS-3032b 后 21 天内接受任何旨在治疗恶性肿瘤的疗法的受试者
3. 患有恶性肿瘤的受试者，其在之前或筛选时确定的 TP53 基因中包含非同义突变、插入或缺失。
4. 已知中枢神经系统受累多发性骨髓瘤的受试者将被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆神经系统和其他不良事件的评估。
5. 具有已知过敏反应史的受试者归因于与 DS3032b 具有相似化学或生物成分的化合物。
6. 受试者患有不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况，这些会限制对研究要求的依从性，校长认为研究者。
7. 怀孕或哺乳的受试者
8. 感染不受控制需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药、已知人类免疫缺陷病毒感染或活动性甲型、乙型或丙型肝炎感染的受试者。
9. 研究者认为患有可能影响 DS-3032b 吸收的胃肠道疾病的受试者。
10. 通过 Fridericia 方法 (QTcF) 在静止时延长校正 QT 间期的受试者，根据心电图 (ECG)，男性平均 QTcF 间期 > 450 毫秒 (ms)，女性 > 470 毫秒。
11. 在开始 DS3032b 治疗前不到 2 周需要进行血浆置换和置换的受试者。
12. 除非黑色素瘤皮肤癌和宫颈原位癌外，患有“目前活跃的”第二种恶性肿瘤的受试者不应入组。 如果受试者已完成对既往恶性肿瘤的治疗、未患既往恶性肿瘤 >5 年并且被其医生认为复发风险低于 30%，则不认为受试者患有“当前活动性”恶性肿瘤。 此外，患有皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、膀胱浅表癌、当前前列腺特异性抗原 (PSA) 值 <0.5 ng/mL 的前列腺癌或宫颈上皮内瘤变的受试者也符合条件。 最后，如果在过去三年中没有疾病进展的证据，则可以参加因前列腺癌或乳腺癌病史接受激素治疗的受试者。
13. 研究者认为可能会干扰受试者参与临床研究或评估临床研究结果的药物滥用或医学、心理或社会状况。
14. 先前接受过 MDM2 抑制剂治疗的受试者。
15. 非临床研究表明 DS-3032b 由 CYP3A4/5 代谢。 作为这些酶的强抑制剂或诱导剂的药物可能会改变 DS-3032b 的 PK，因此应避免使用。 因此，圣约翰草（金丝桃素）在参与研究之前和参与研究期间的 30 天内是不允许的。 由于 DS-3032b 是 CYP3A4/5 的底物，而葡萄柚汁是 CYP3A4/5 抑制剂，因此在研究药物初始给药前 48 小时内和整个研究期间不应服用含有葡萄柚的食物或饮料。