Stigende dosis og eksplorativ udvidelsesundersøgelse af DS-3032b, en oral MDM2-hæmmer, hos forsøgspersoner med recidiverende og/eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have recidiverende og/eller refraktær myelom med målbar sygdom, som defineret ved mindst én af følgende: *Serum M-proteinniveau >/=0,5 g/dL for Immunoglobulin G (IgG), Immunoglobulin A (IgA) eller Immunoglobulin M (IgM) sygdom; * M-protein eller totalt serum Immunoglobulin D (IgD) >/=0,5 g/dL for IgD-sygdom; * Urinmyelom (M)-proteinudskillelse på >/= 200 mg over en 24-timers periode; * Involveret fri let kæde niveau >/=10 mg/dL, sammen med et unormalt fri let kæde forhold.
2. Forsøgspersoner skal have haft mindst tre behandlingslinjer for deres sygdom, inklusive en proteasomhæmmer og immunmodulerende lægemiddel (f.eks. lenalidomid), hvor behandlingslinjer er adskilt af tilstedeværelsen af ​​dokumenteret sygdomsprogression. Ved anvendelse af denne definition ville behandling med induktionsterapi, efterfulgt af højdosis kemoterapi og autolog stamcelletransplantation, og endelig ved vedligeholdelsesterapi, udgøre én linje, forudsat at myelomatose ikke opfyldte kriterierne for progression på noget tidspunkt i denne periode.
3. Forsøgspersoner skal have sygdom, der er recidiverende og/eller refraktær efter deres seneste behandling, hvor progressiv sygdom (PD) defineres som en stigning på 25 % fra den laveste responsværdi i et eller flere af følgende: *Serum M-protein (den absolutte stigning skal være >/=0,5 g/dL) og/eller; * Urin M-protein (den absolutte stigning skal være >/=200 mg/24 timer) og/eller; * Kun hos forsøgspersoner uden et målbart M-proteinniveau i serum og urin: forskellen mellem niveauer af involveret og ikke-involveret fri let kæde (FLC) (absolut stigning) skal være >10 mg/dL; * Konkret udvikling af nye knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer eller klar stigning i størrelsen af ​​eksisterende knoglelæsioner eller bløddelsplasmacytomer; * Udvikling af hypercalcæmi (korrigeret serumcalcium >11,5 mg/dL), som udelukkende kan tilskrives plasmacelleproliferativ lidelse.
4. Personer med kendt polyneuropati-organomegali-endokrinopati-M protein-hudlæsioner (POEMS) syndrom og forsøgspersoner med myelom og amyloidose vil være berettigede, hvis de har målbar sygdom som defineret ovenfor.
5. Forsøgspersoner skal have afsluttet deres seneste lægemiddelbehandling rettet mod myelomatose inden for følgende tidsrammer: * Kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller en undersøgelsesterapi mindst 2 uger før start af DS3032b; * Kortikosteroider mindst 2 uger før start af DS3032b, bortset fra en dosis svarende til dexamethason på >/=4 mg/dag; * Nitrosourinstoffer, nitrogensennep, mitomycin C eller monoklonale antistoffer mindst 6 uger før start af DS3032b; * Autolog stamcelletransplantation mindst 12 uger før start af DS3032b; * Allogen stamcelletransplantation mindst 24 uger før start af DS3032b, og disse forsøgspersoner må heller IKKE have moderat til svær aktiv akut eller kronisk graft versus host sygdom (GVHD).
6. #5 forts...* Tidligere og samtidig brug af hormonsubstitutionsterapi, brug af gonadotropin-frigivende hormonmodulatorer til prostatacancer og brug af somatostatinanaloger til neuroendokrine tumorer er tilladt, hvis en sådan behandling ikke er blevet ændret inden for 8 uger før studere lægemiddelbehandling.
7. Forsøgspersoner >/= 18 år
8. Emner skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
9. Forsøgspersoner skal have bevis for tilstrækkelig leverfunktion, som defineret ved følgende: aspartataminotransferase (AST)/alanintransaminase (ALAT) <3 x øvre normalgrænse (ULN); Bilirubin </=1,5 xULN, medmindre det vides at have Gilberts syndrom eller forhøjet bilirubin som følge af hæmolyse
10. Forsøgspersoner skal have bevis for tilstrækkelige knoglemarvsreserver som defineret ved følgende: Absolut neutrofiltal (ANC) >/=1.000 celler/mm^3 uden vækstfaktorer inden for 1 uge efter påbegyndelse af behandlingen; Hæmoglobin >/=8 g/dL uden transfusion af røde blodlegemer inden for 2 uger efter påbegyndelse af behandlingen; Blodpladetal >/=70.000 celler/mm^3 hvis marv plasmacytose < 50%. Blodpladetal >/=30.000 celler/mm^3 hvis marv plasmacytose >/= 50%.
11. 10. Forsøgspersoner skal have bevis for tilstrækkelig nyrefunktion, som defineret ved følgende: Serumkreatinin inden for de institutionelle normale grænser, ELLER hvis kreatininet er forhøjet: Kreatininclearance (CrCl) >/=30 ml/min., målt ved en 24-timers urinopsamling eller estimeret ved Cockcroft og Gault-formlen: i. Kvinde CrCl=[(140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85]/(72 x serumkreatinin i mg/dL) ii. Han CrCl = [(140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00]/(72 x serumkreatinin i mg/dL)
12. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion, defineret som International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) </= 1,5 x ULN
13. Forsøgspersoner skal have bevis for tilstrækkelig hjertefunktion, som defineret ved følgende: Fravær af New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV kongestiv hjertesvigt Fravær af ukontrolleret angina eller hypertension; Fravær af myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder; Fravær af klinisk signifikant bradykardi eller anden ukontrolleret hjertearytmi defineret som grad 3 eller 4 i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0
14. Forsøgspersoner, der har modtaget strålebehandling målrettet > 10 % af knoglemarvsrummet, skal have gennemført dette mindst 2 uger før påbegyndelse af behandling med DS3032b.
15. Forsøgspersoner, som for nylig har gennemgået en større operation, skal have gjort det mindst 4 uger før påbegyndelse af behandling med DS3032b, med følgende undtagelser: Vertebroplastik og/eller kyphoplastik, som skal være udført mindst 1 uge før start af DS3032b; Planlagt elektiv kirurgi, der ikke er relateret til forsøgspersonens diagnose af myelomatose, såsom brokreparation, kan tillades, efter princippets skøn, så længe den blev udført mindst 2 uger før start af DS3032b, og forsøgspersonerne er kommet sig helt fra denne procedure
16. Forsøgspersonen skal være i stand til at give skriftligt informeret samtykke, overholde protokolbesøg og procedurer og tage oral medicin og har ikke nogen aktiv infektion eller komorbiditet, der ville forstyrre behandlingen.
17. Forsøgspersoner (mænd og kvinder) i den fødedygtige/reproduktionsdygtige alder skal acceptere at bruge dobbeltbarriere præventionsforanstaltninger eller undgå samleje under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
18. Forsøgspersonerne skal informeres fuldt ud om deres sygdom og undersøgelsens karakter af undersøgelsesprotokollen (inklusive forudsigelige risici og mulige bivirkninger).
19. Forsøgspersoner skal underskrive og datere en informeret samtykkeformular (herunder Health Insurance Portability and Accountability Act-autorisation, hvis det er relevant) godkendt af Institutional Review Board, før der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer eller test.
20. Forsøgspersoner skal være i stand til og villige til at give knoglemarvsbiopsier/aspirater som anmodet i protokollen.
21. Forsøgspersoner skal være villige til at gennemgå malignitetsgenotypebestemmelse for TP53-mutation, -insertion eller -deletion ved screening.
22. Forsøgspersonerne skal have en forventet levetid på mindst 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner, som samtidig får et forsøgsmiddel eller et konventionelt middel med kendt eller mistænkt aktivitet mod myelomatose, eller personer, hvis bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere ikke er kommet sig til en sværhedsgrad på grad 0 eller grad 1. Forsøgspersoner med kronisk grad. 2 toksiciteter kan være berettigede efter skøn af Investigator og MDACC-kontoret for nye lægemidler (IND) (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati).
2. Forsøgsperson, der modtog nogen form for behandling beregnet til at behandle malignitet inden for 21 dage efter første modtagelse af DS-3032b
3. Personer med en malignitet, der indeholder en ikke-synonym mutation, insertion eller deletion i TP53-genet bestemt tidligere eller ved screening.
4. Forsøgspersoner med kendt involvering af centralnervesystemet med myelomatose vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
5. Personer med en kendt historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som DS3032b.
6. Forsøgspersoner med en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, efter rektors mening Efterforsker.
7. Forsøgspersoner, der er gravide eller ammer
8. Personer med en ukontrolleret infektion, der kræver intravenøse antibiotika, antivirale eller antifungale midler, kendt human immundefektvirusinfektion eller aktiv hepatitis A-, B- eller C-infektion.
9. Forsøgspersoner med gastrointestinale tilstande, der kan påvirke absorptionen af ​​DS-3032b efter investigators opfattelse.
10. Forsøgspersoner med forlængelse af korrigeret QT-interval ved Fridericias metode (QTcF) i hvile, hvor det gennemsnitlige QTcF-interval er >450 millisekunder (ms) for mænd og > 470 ms for kvinder baseret på elektrokardiogram (EKG).
11. Individer, der har krævet plasmaferese og udskiftning mindre end 2 uger før påbegyndelse af behandling med DS3032b.
12. Personer med en "aktuelt aktiv" anden malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen, bør ikke tilmeldes. Forsøgspersoner anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandling for en tidligere malignitet, er sygdomsfri for tidligere maligniteter i >5 år og anses af deres læge for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald. Derudover vil forsøgspersoner med basal- eller pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærecarcinom, prostatacarcinom med en aktuel prostataspecifik antigen-værdi (PSA) på <0,5 ng/ml eller cervikal intraepitelial neoplasi være berettiget. Endelig kan forsøgspersoner, der er i hormonbehandling for en historie med enten prostatacancer eller brystkræft, tilmeldes, forudsat at der ikke har været tegn på sygdomsprogression i de foregående tre år.
13. Stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der efter investigatorens opfattelse kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
14. Forsøgspersoner med tidligere behandling med en MDM2-hæmmer.
15. Ikke-kliniske undersøgelser indikerer, at DS-3032b metaboliseres af CYP3A4/5. Lægemidler, der er stærke hæmmere eller inducere af disse enzymer, kan ændre PK af DS-3032b og bør derfor undgås. Perikon (hypericin) vil derfor ikke være tilladt i 30 dage før og under deltagelse i undersøgelsen. Da DS-3032b er et substrat for CYP3A4/5, og grapefrugtjuice er en CYP3A4/5-hæmmer, bør fødevarer eller drikkevarer, der indeholder grapefrugt, ikke tages inden for 48 timer før den første dosis af forsøgslægemidlet og under hele undersøgelsens varighed.