再発性および/または難治性多発性骨髄腫の被験者における経口MDM2阻害剤であるDS-3032bの漸増用量および探索的拡大研究

包含基準:

1. -被験者は、次の少なくとも1つによって定義される、測定可能な疾患を伴う再発および/または難治性骨髄腫を持っている必要があります。免疫グロブリン M (IgM) 疾患; * M タンパク質または総血清免疫グロブリン D (IgD) >/= IgD 疾患の場合は 0.5 g/dL。 * 尿中骨髄腫 (M) - 24 時間で >/= 200 mg のタンパク質排泄; *関与する遊離軽鎖レベル >/= 10 mg/dL、異常な遊離軽鎖比。
2. 被験者は、プロテアソーム阻害剤および免疫調節薬（レナリドマイドなど）を含む、疾患に対して少なくとも3つの治療法を受けている必要があり、治療法は、文書化された疾患の進行の存在によって分離されています。 この定義を使用すると、多発性骨髄腫がこの期間中のどの時点でも進行の基準を満たさなかった場合、寛解導入療法、その後の大量化学療法および自家幹細胞移植、そして最後に維持療法による治療が 1 つの系統を構成します。
3. 被験者は、最新の治療後に再発および/または難治性の疾患を持っている必要があり、進行性疾患 (PD) は、以下のいずれか 1 つ以上の最低応答値から 25% の増加として定義されます: *血清 M タンパク質(絶対増加は >/= 0.5 g/dL でなければなりません) および/または; * 尿 M タンパク (絶対増加は >/= 200 mg/24 時間でなければなりません) および/または; *測定可能な血清および尿中のMタンパク質レベルのない被験者のみ：関与している遊離軽鎖（FLC）レベルと関与していない遊離軽鎖（FLC）レベルの差（絶対増加）は> 10 mg / dLでなければなりません。 * 新しい骨病変または軟部組織形質細胞腫の明確な発生、または既存の骨病変または軟部組織形質細胞腫のサイズの明確な増加; * 形質細胞増殖性疾患のみに起因する高カルシウム血症 (補正血清カルシウム > 11.5 mg/dL) の発症。
4. 既知の多発ニューロパシー-器官肥大-内分泌障害-M タンパク質-皮膚病変 (POEMS) 症候群の被験者、および骨髄腫およびアミロイドーシスの被験者は、上記で定義された測定可能な疾患を有する場合に適格となります。
5. -被験者は、次の期間に多発性骨髄腫を対象とした最新の薬物療法を完了している必要があります。 * DS3032b を開始する少なくとも 2 週間前にコルチコステロイド。 * DS3032b を開始する少なくとも 6 週間前に、ニトロソウレア、窒素マスタード、マイトマイシン C、またはモノクローナル抗体。 * DS3032b開始の少なくとも12週間前の自家幹細胞移植; * DS3032b を開始する少なくとも 24 週間前の同種幹細胞移植、およびこれらの被験者は、中等度から重度の活動性急性または慢性移植片対宿主病 (GVHD) を患ってはなりません。
6. #5 続き...* ホルモン補充療法、前立腺癌に対するゴナドトロピン放出ホルモンモジュレーターの使用、および神経内分泌腫瘍に対するソマトスタチンアナログの使用の以前および同時の使用は、そのような治療が8週間以内に変更されていない場合に許可されます薬物治療を研究します。
7. 被験者 >/= 18 歳
8. -被験者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0、1、または2である必要があります
9. 被験者は、以下で定義される適切な肝機能の証拠を持っている必要があります：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニントランスアミナーゼ（ALT）<3 x正常上限（ULN）。ギルバート症候群または溶血によるビリルビン上昇が判明していない限り、ビリルビン</=1.5 xULN
10. 被験者は、以下で定義されるように、十分な骨髄の予備の証拠を持っていなければなりません: -治療開始から2週間以内に赤血球輸血なしでヘモグロビン>/= 8 g / dL;血小板数 >/= 70,000 細胞/mm^3 (骨髄形質細胞増加率 < 50% の場合)。 血小板数>/=30,000細胞/mm^3、骨髄形質細胞増加>/= 50%の場合。
11. 10.被験者は、以下によって定義されるように、十分な腎機能の証拠を持っている必要があります:施設の正常範囲内の血清クレアチニン、またはクレアチニンが上昇している場合:クレアチニンクリアランス(CrCl)>/=30 mL/分、 24 時間の尿収集、または Cockcroft と Gault の式によって推定: i.女性のＣｒＣｌ＝［（１４０－年齢）×体重ｋｇ×０．８５］／（７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）） ｉｉ． 男性 CrCl = [(140 - 年齢) x 体重 kg x 1.00]/(72 x 血清クレアチニン mg/dL)
12. -被験者は、国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）として定義される適切な血液凝固機能を持っている必要があります</= 1.5 x ULN
13. 被験者は、以下によって定義されるように、適切な心機能の証拠を持っていなければなりません: ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス II、III、または IV のうっ血性心不全の欠如 コントロールされていない狭心症または高血圧症の欠如。 -過去6か月間に心筋梗塞がない; -臨床的に重要な徐脈の欠如、または国立がん研究所（NCI）有害事象の共通用語基準（CTCAE）、バージョン4.0に従ってグレード3または4と定義されたその他の制御されていない心不整脈
14. 骨髄スペースの 10% を超える放射線療法を受けた被験者は、DS3032b による治療を開始する少なくとも 2 週間前にこれを完了している必要があります。
15. 最近大手術を受けた被験者は、DS3032b による治療を開始する少なくとも 4 週間前に手術を受けている必要があります。ただし、次の例外があります。 -多発性骨髄腫の対象の診断に関係のない計画された選択的手術（ヘルニア修復など）は、DS3032bを開始する少なくとも2週間前に実施され、対象が完全に回復している限り、治験責任医師の裁量で許可される場合があります。この手順
16. -被験者は、書面によるインフォームドコンセントを提供し、プロトコルの訪問と手順を順守し、経口薬を服用できる必要があり、治療を妨げる可能性のある活動的な感染症または併存疾患はありません。
17. -出産/生殖の可能性のある被験者（男性および女性）は、二重バリア避妊手段を使用することに同意するか、研究中および研究薬の最終投与後90日間性交を避けることに同意する必要があります。
18. 被験者は、自分の病気と研究プロトコルの研究的性質（予見可能なリスクと起こりうる副作用を含む）について十分に知らされなければなりません.
19. 被験者は、研究固有の手順またはテストを実施する前に、治験審査委員会が承認したインフォームドコンセントフォーム（該当する場合は、健康保険の相互運用性と責任に関する法律の承認を含む）に署名し、日付を記入する必要があります。
20. 被験者は、プロトコルで要求されているように、骨髄生検/吸引物を提供することができ、喜んで提供する必要があります。
21. -被験者は、TP53の変異、挿入、または欠失の悪性遺伝子型検査を受けることをいとわない必要があります スクリーニング。
22. 被験者の推定余命は少なくとも 3 か月である必要があります。

除外基準:

1. -多発性骨髄腫に対する活性が既知または疑われる治験薬または従来の薬剤を同時に投与されている被験者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象がグレード0またはグレード1の重症度に回復していない被験者。慢性グレードの被験者治験責任医師および MDACC 治験用新薬 (IND) オフィスの裁量により、2 つの毒性が適格となる場合があります (例: グレード 2 の化学療法誘発性神経障害)。
2. -DS-3032bの最初の受領から21日以内に悪性腫瘍の治療を目的とした治療を受けた被験者
3. -以前またはスクリーニング時に決定された TP53 遺伝子に非同義変異、挿入、または欠失を含む悪性腫瘍のある被験者。
4. 多発性骨髄腫による中枢神経系の関与が知られている被験者は、この臨床試験から除外されます。これは、予後が不良であり、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害を発症することが多いためです。
5. -DS3032bと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の既知の病歴を持つ被験者。
6. -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患を有する被験者 プリンシパルの意見によると、研究要件の遵守を制限する捜査官。
7. 妊娠中または授乳中の方
8. -静脈内抗生物質、抗ウイルス剤、または抗真菌剤を必要とする制御されていない感染症、既知のヒト免疫不全ウイルス感染症、またはアクティブなA型肝炎、B型またはC型肝炎の被験者。
9. -治験責任医師の意見では、DS-3032bの吸収に影響を与える可能性のある胃腸状態の被験者。
10. -心電図（ECG）に基づいて、平均QTcF間隔が男性で> 450ミリ秒（ms）、女性で> 470 msである、安静時のフリデリシア法（QTcF）による補正QT間隔の延長を伴う被験者。
11. -プラズマフェレーシスを必要とし、DS3032bによる治療の開始前に2週間以内に交換した被験者。
12. 非黒色腫皮膚がんおよび子宮頸部の上皮内がん以外の「現在活動中の」二次悪性腫瘍を有する被験者は、登録されるべきではありません。 被験者は、以前の悪性腫瘍の治療を完了し、以前の悪性腫瘍が 5 年以上なく、再発のリスクが 30% 未満であると医師によって見なされている場合、「現在進行中の」悪性腫瘍を有するとは見なされません。 さらに、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん、膀胱の表在性がん、現在の前立腺特異抗原（PSA）値が 0.5 ng/mL 未満の前立腺がん、または子宮頸部上皮内腫瘍を有する被験者が対象となります。 最後に、前立腺癌または乳癌のいずれかの病歴のためにホルモン療法を受けている被験者は、過去 3 年間に疾患進行の証拠がなければ、登録することができます。
13. -治験責任医師の意見では、被験者の臨床研究への参加または臨床研究結果の評価を妨げる可能性のある薬物乱用または医学的、心理的、または社会的状態。
14. -MDM2阻害剤による前治療を受けた被験者。
15. 非臨床試験では、DS-3032b が CYP3A4/5 によって代謝されることが示されています。 これらの酵素の強力な阻害剤または誘導剤である薬物は、DS-3032b の PK を変更する可能性があるため、避ける必要があります。 したがって、セントジョンズワート (ヒペリシン) は、研究への参加前および参加中の 30 日間は許可されません。 DS-3032b は CYP3A4/5 の基質であり、グレープフルーツ ジュースは CYP3A4/5 阻害剤であるため、グレープフルーツを含む食品または飲料は、治験薬の初回投与前 48 時間以内および治験期間中は摂取しないでください。