Dose ascendente e studio di espansione esplorativa di DS-3032b, un inibitore orale di MDM2, in soggetti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere un mieloma recidivato e/o refrattario con malattia misurabile, come definito da almeno uno dei seguenti criteri: *Livello di proteina M nel siero >/=0,5 g/dL per Immunoglobulina G (IgG), Immunoglobulina A (IgA) o Malattia da immunoglobulina M (IgM); * Proteina M o Immunoglobulina D (IgD) sierica totale >/=0,5 g/dL per malattia IgD; * Escrezione di proteine ​​del mieloma urinario (M) di >/= 200 mg in un periodo di 24 ore; * Livello di catene leggere libere coinvolte >/=10 mg/dL, insieme a un rapporto di catene leggere libere anormale.
2. I soggetti devono aver ricevuto almeno tre linee di terapia per la loro malattia, tra cui un inibitore del proteasoma e un farmaco immunomodulatore (ad es. lenalidomide), con linee di terapia separate dalla presenza di progressione documentata della malattia. Utilizzando questa definizione, il trattamento con la terapia di induzione, seguita da chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe, e infine dalla terapia di mantenimento, costituirebbe una linea, a condizione che il mieloma multiplo non soddisfi i criteri di progressione in nessun momento durante questo periodo.
3. I soggetti devono avere una malattia recidivante e/o refrattaria dopo la terapia più recente, con malattia progressiva (PD) definita come un aumento del 25% rispetto al valore di risposta più basso in uno o più dei seguenti elementi: *Proteina M sierica (l'incremento assoluto deve essere >/=0,5 g/dL) e/o; * Proteina M urinaria (l'aumento assoluto deve essere >/=200 mg/24 ore) e/o; * Solo nei soggetti senza un livello misurabile di proteina M sierica e urinaria: la differenza tra i livelli di catene leggere libere coinvolte e non coinvolte (FLC) (aumento assoluto) deve essere >10 mg/dL; * Sviluppo definito di nuove lesioni ossee o plasmocitomi dei tessuti molli o aumento definito delle dimensioni delle lesioni ossee esistenti o plasmocitomi dei tessuti molli; * Sviluppo di ipercalcemia (calcio sierico corretto >11,5 mg/dL) che può essere attribuito esclusivamente al disturbo proliferativo delle plasmacellule.
4. I soggetti con sindrome nota di polineuropatia-organomegalia-endocrinopatia-M proteine-lesioni cutanee (POEMS) e soggetti con mieloma e amiloidosi saranno idonei se hanno una malattia misurabile come definito sopra.
5. I soggetti devono aver completato la terapia farmacologica più recente diretta al mieloma multiplo nei seguenti tempi: * Chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia o una terapia sperimentale almeno 2 settimane prima dell'inizio di DS3032b; * Corticosteroidi almeno 2 settimane prima di iniziare DS3032b, ad eccezione di una dose equivalente a desametasone di >/=4 mg/giorno; * Nitrosourea, senapi di azoto, mitomicina C o anticorpi monoclonali almeno 6 settimane prima dell'inizio di DS3032b; * Trapianto di cellule staminali autologhe almeno 12 settimane prima dell'inizio di DS3032b; * Trapianto di cellule staminali allogeniche almeno 24 settimane prima dell'inizio di DS3032b, e questi soggetti NON devono inoltre avere una malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva acuta o cronica da moderata a grave.
6. #5 cont...* L'uso precedente e concomitante di terapia ormonale sostitutiva, l'uso di modulatori dell'ormone di rilascio delle gonadotropine per il cancro alla prostata e l'uso di analoghi della somatostatina per i tumori neuroendocrini sono consentiti se tale terapia non è stata modificata nelle 8 settimane precedenti studiare il trattamento della droga.
7. Soggetti >/= 18 anni
8. I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
9. I soggetti devono avere evidenza di un'adeguata funzionalità epatica, come definita da quanto segue: aspartato aminotransferasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) <3 x limite superiore della norma (ULN); Bilirubina </=1,5 xULN a meno che non sia nota la sindrome di Gilbert o la bilirubina elevata derivante dall'emolisi
10. I soggetti devono avere evidenza di adeguate riserve di midollo osseo, come definito da quanto segue: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/=1.000 cellule/mm^3 senza fattori di crescita entro 1 settimana dall'inizio del trattamento; Emoglobina >/=8 g/dL senza trasfusioni di globuli rossi entro 2 settimane dall'inizio del trattamento; Conta piastrinica >/=70.000 cellule/mm^3 se plasmacitosi midollare < 50%. Conta piastrinica >/=30.000 cellule/mm^3 se plasmacitosi midollare >/= 50%.
11. 10. I soggetti devono avere evidenza di un'adeguata funzionalità renale, come definito da quanto segue: creatinina sierica entro i limiti normali istituzionali, OPPURE se la creatinina è elevata: clearance della creatinina (CrCl) >/=30 mL/min., misurata da un Raccolta delle urine delle 24 ore, o stimata con la formula di Cockcroft e Gault: i. CrCl femminile=[(140 - età in anni) x peso in kg x 0,85]/(72 x creatinina sierica in mg/dL) ii. CrCl maschile = [(140 - età in anni) x peso in kg x 1,00]/(72 x creatinina sierica in mg/dL)
12. I soggetti devono avere un'adeguata funzione di coagulazione del sangue, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) </= 1,5 x ULN
13. I soggetti devono avere prove di un'adeguata funzione cardiaca, come definito da quanto segue: Assenza di insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV della New York Heart Association (NYHA) Assenza di angina o ipertensione incontrollata; Assenza di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti; Assenza di bradicardia clinicamente significativa o altra aritmia cardiaca incontrollata definita di grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 4.0
14. I soggetti che hanno ricevuto radioterapia mirata a > 10% dello spazio del midollo osseo devono averlo completato almeno 2 settimane prima di iniziare la terapia con DS3032b.
15. I soggetti che hanno subito un intervento chirurgico importante recente devono averlo fatto almeno 4 settimane prima di iniziare la terapia con DS3032b, con le seguenti eccezioni: Vertebroplastica e/o cifoplastica, che devono essere state eseguite almeno 1 settimana prima di iniziare DS3032b; La chirurgia elettiva pianificata non correlata alla diagnosi del soggetto di mieloma multiplo, come la riparazione dell'ernia, può essere consentita, a discrezione del Principal Investigator, a condizione che sia stata eseguita almeno 2 settimane prima di iniziare DS3032b e che i soggetti si siano ripresi completamente da questa procedura
16. Il soggetto deve essere in grado di fornire il consenso informato scritto, rispettare le visite e le procedure del protocollo e assumere farmaci per via orale e non presenta alcuna infezione attiva o comorbidità che possa interferire con la terapia.
17. I soggetti (maschi e femmine) in età fertile/riproduttiva devono accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera o evitare rapporti sessuali durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
18. I soggetti devono essere pienamente informati sulla loro malattia e sulla natura sperimentale del protocollo di studio (compresi i rischi prevedibili e i possibili effetti collaterali).
19. I soggetti devono firmare e datare un modulo di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (inclusa l'autorizzazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act, se applicabile) prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura o test specifico dello studio.
20. I soggetti devono essere in grado e disposti a fornire biopsie/aspirati del midollo osseo come richiesto dal protocollo.
21. I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a genotipizzazione del tumore maligno per la mutazione, l'inserimento o la delezione di TP53 allo screening.
22. I soggetti devono avere un'aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che stanno ricevendo qualsiasi agente sperimentale o convenzionale concomitante con attività nota o sospetta contro il mieloma multiplo, o coloro i cui eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima non si sono ripresi a una gravità di grado 0 o grado 1. Soggetti con Grado cronico 2 tossicità possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore e dell'ufficio sperimentale per nuovi farmaci (IND) dell'MDACC (ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2).
2. Soggetto che ha ricevuto qualsiasi terapia destinata a trattare la neoplasia entro 21 giorni dalla prima ricezione di DS-3032b
3. Soggetti con un tumore maligno che contiene una mutazione, un'inserzione o una delezione non sinonime nel gene TP53 determinato in precedenza o allo screening.
4. I soggetti con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale con mieloma multiplo saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
5. Soggetti con una storia nota di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a DS3032b.
6. Soggetti con una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, secondo il parere del Preside Investigatore.
7. Soggetti in gravidanza o allattamento
8. Soggetti con un'infezione incontrollata che richiede antibiotici per via endovenosa, antivirali o antimicotici, infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota o infezione attiva da epatite A, B o C.
9. Soggetti con condizioni gastrointestinali che potrebbero influenzare l'assorbimento di DS-3032b secondo l'opinione dello sperimentatore.
10. Soggetti con prolungamento dell'intervallo QT corretto secondo il metodo di Fridericia (QTcF) a riposo, dove l'intervallo QTcF medio è > 450 millisecondi (ms) per i maschi e > 470 ms per le femmine in base all'elettrocardiogramma (ECG).
11. Soggetti che hanno richiesto la plasmaferesi e lo scambio meno di 2 settimane prima dell'inizio della terapia con DS3032b.
12. I soggetti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo", diverso dal cancro della pelle non melanoma e dal carcinoma in situ della cervice, non devono essere arruolati. I soggetti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia per un precedente tumore maligno, sono liberi da malattia da tumori maligni precedenti da> 5 anni e sono considerati dal loro medico con meno del 30% di rischio di recidiva. Inoltre, saranno ammissibili soggetti con carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma della prostata con un valore attuale dell'antigene prostatico specifico (PSA) <0,5 ng/mL o neoplasia intraepiteliale cervicale. Infine, i soggetti che sono in terapia ormonale per una storia di cancro alla prostata o cancro al seno possono iscriversi, a condizione che non ci sia stata evidenza di progressione della malattia durante i tre anni precedenti.
13. Abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico.
14. Soggetti con precedente trattamento con un inibitore MDM2.
15. Gli studi non clinici indicano che DS-3032b è metabolizzato dal CYP3A4/5. I farmaci che sono forti inibitori o induttori di questi enzimi possono alterare la farmacocinetica di DS-3032b e devono pertanto essere evitati. L'erba di San Giovanni (ipericina) pertanto non sarà consentita per 30 giorni prima e durante la partecipazione allo studio. Poiché DS-3032b è un substrato del CYP3A4/5 e il succo di pompelmo è un inibitore del CYP3A4/5, gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo non devono essere assunti nelle 48 ore precedenti la dose iniziale del farmaco oggetto dello studio e per tutta la durata dello studio.