Возрастающая доза и предварительное исследование увеличения дозы DS-3032b, перорального ингибитора MDM2, у субъектов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

1. Субъекты должны иметь рецидивирующую и/или рефрактерную миелому с поддающимся измерению заболеванием, определяемым по крайней мере одним из следующих признаков: *Уровень белка М в сыворотке>/=0,5 г/дл для иммуноглобулина G (IgG), иммуноглобулина A (IgA) или Иммуноглобулин М (IgM) болезнь; * М-белок или общий сывороточный иммуноглобулин D (IgD) >/=0,5 г/дл при заболевании IgD; * Мочевая миелома (М) - экскреция белка >/= 200 мг в течение 24-часового периода; * Уровень свободных легких цепей >/= 10 мг/дл наряду с аномальным соотношением свободных легких цепей.
2. Субъекты должны были пройти по крайней мере три линии терапии своего заболевания, включая ингибитор протеасом и иммуномодулирующий препарат (например, леналидомид), причем линии терапии были разделены наличием подтвержденного прогрессирования заболевания. Используя это определение, лечение индукционной терапией с последующей высокодозной химиотерапией и аутологичной трансплантацией стволовых клеток и, наконец, поддерживающей терапией будет составлять одну линию, при условии, что множественная миелома не отвечает критериям прогрессирования в любое время в течение этого периода.
3. Субъекты должны иметь заболевание, которое рецидивировало и/или рефрактерно после их последней терапии, при этом прогрессирующее заболевание (PD) определяется как увеличение на 25% от самого низкого значения ответа в любом одном или нескольких из следующего: * Сывороточный М-белок (абсолютное увеличение должно быть >/=0,5 г/дл) и/или; * М-белок в моче (абсолютное повышение должно быть >/=200 мг/24 часа) и/или; * Только у субъектов без поддающегося измерению уровня белка М в сыворотке и моче: разница между уровнями вовлеченных и невовлеченных свободных легких цепей (FLC) (абсолютное увеличение) должна быть >10 мг/дл; * Определенное развитие новых поражений костей или плазмоцитом мягких тканей или определенное увеличение размеров существующих поражений костей или плазмоцитом мягких тканей; * Развитие гиперкальциемии (скорректированный уровень кальция в сыворотке >11,5 мг/дл), которое может быть связано исключительно с нарушением пролиферации плазматических клеток.
4. Субъекты с известным синдромом полинейропатии-органомегалии-эндокринопатии-белково-кожных поражений М (POEMS) и субъекты с миеломой и амилоидозом будут иметь право на участие, если у них есть измеримое заболевание, как определено выше.
5. Субъекты должны пройти самую последнюю лекарственную терапию, направленную на множественную миелому, в следующие сроки: * Химиотерапия, биологическая терапия, иммунотерапия или экспериментальная терапия не менее чем за 2 недели до начала DS3032b; * Кортикостероиды по крайней мере за 2 недели до начала DS3032b, за исключением дозы, эквивалентной дексаметазону >/= 4 мг/день; * Нитромочевина, азотистый иприт, митомицин С или моноклональные антитела не менее чем за 6 недель до начала DS3032b; * Трансплантация аутологичных стволовых клеток не менее чем за 12 недель до начала DS3032b; * Аллогенная трансплантация стволовых клеток по крайней мере за 24 недели до начала DS3032b, и эти субъекты также НЕ должны иметь активную острую или хроническую болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ) средней или тяжелой степени.
6. #5 продолжение...* Предшествующее и одновременное применение заместительной гормональной терапии, применение модуляторов гонадотропин-рилизинг-гормона при раке предстательной железы и применение аналогов соматостатина при нейроэндокринных опухолях разрешено, если такая терапия не менялась в течение 8 недель до изучить лекарственное лечение.
7. Субъекты >/= 18 лет
8. Субъекты должны иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
9. Субъекты должны иметь доказательства адекватной функции печени, определяемой следующим образом: аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинтрансаминаза (АЛТ) <3 x верхний предел нормы (ВГН); Билирубин </=1,5 xВГН, если не известно наличие синдрома Жильбера или повышенного билирубина в результате гемолиза
10. Субъекты должны иметь доказательства адекватных резервов костного мозга, определяемые следующим образом: абсолютное количество нейтрофилов (АНК)>/=1000 клеток/мм^3 без факторов роста в течение 1 недели после начала лечения; Гемоглобин >/=8 г/дл без переливания эритроцитарной массы в течение 2 недель после начала лечения; Количество тромбоцитов >/=70 000 клеток/мм^3, если плазмоцитоз костного мозга <50%. Количество тромбоцитов >/=30 000 клеток/мм^3, если плазмоцитоз костного мозга >/= 50%.
11. 10. Субъекты должны иметь признаки адекватной функции почек, что определяется следующим: креатинин сыворотки в пределах нормы учреждения, ИЛИ, если креатинин повышен: клиренс креатинина (CrCl)>/= 30 мл/мин, как измерено с помощью Сбор мочи за 24 часа или оценка по формуле Кокрофта и Голта: i. CrCl женщин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85]/(72 x креатинин сыворотки в мг/дл) ii. CrCl у мужчин = [(140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00]/(72 x креатинин сыворотки в мг/дл)
12. Субъекты должны иметь адекватную функцию свертывания крови, определяемую как международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) </= 1,5 x ВГН.
13. Субъекты должны иметь признаки адекватной сердечной функции, определяемой следующим образом: отсутствие застойной сердечной недостаточности класса II, III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); отсутствие неконтролируемой стенокардии или гипертонии; Отсутствие инфаркта миокарда в предшествующие 6 месяцев; Отсутствие клинически значимой брадикардии или другой неконтролируемой сердечной аритмии, определяемой как степень 3 или 4 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.0.
14. Субъекты, получившие лучевую терапию, нацеленную на > 10% площади костного мозга, должны пройти ее по крайней мере за 2 недели до начала терапии DS3032b.
15. Субъекты, перенесшие какую-либо недавнюю серьезную операцию, должны были сделать это как минимум за 4 недели до начала терапии DS3032b, за следующими исключениями: вертебропластика и/или кифопластика, которые должны быть выполнены как минимум за 1 неделю до начала терапии DS3032b; Плановая плановая операция, не связанная с диагнозом множественной миеломы у субъекта, такая как грыжесечение, может быть разрешена по усмотрению главного исследователя, если она была выполнена не менее чем за 2 недели до начала DS3032b, и субъекты полностью выздоровели после эта процедура
16. Субъект должен быть в состоянии дать письменное информированное согласие, соблюдать протокол визитов и процедур, принимать пероральные лекарства и не иметь активной инфекции или сопутствующих заболеваний, которые могут помешать терапии.
17. Субъекты (мужчины и женщины) детородного/репродуктивного возраста должны дать согласие на использование двойных барьерных средств контрацепции или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
18. Субъекты должны быть полностью проинформированы о своем заболевании и исследовательском характере протокола исследования (включая предсказуемые риски и возможные побочные эффекты).
19. Субъекты должны подписать и поставить дату в форме информированного согласия, утвержденной Институциональным наблюдательным советом (включая разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования, если применимо) перед выполнением любых процедур или тестов, связанных с исследованием.
20. Субъекты должны быть в состоянии и готовы предоставить биопсии/аспираты костного мозга в соответствии с требованиями протокола.
21. Субъекты должны быть готовы пройти генотипирование злокачественных новообразований на предмет мутации, вставки или делеции TP53 при скрининге.
22. Ожидаемая продолжительность жизни субъектов должна составлять не менее 3 месяцев.

Критерий исключения:

1. Субъекты, которые одновременно получают какой-либо исследуемый или обычный агент с известной или предполагаемой активностью против множественной миеломы, или те, у которых побочные эффекты, вызванные агентами, введенными более 4 недель назад, не выздоровели до степени тяжести 0 или степени 1. Субъекты с хронической степенью 2 токсичности могут быть приемлемыми по усмотрению исследователя и Управления по исследованию новых лекарственных средств (IND) MDACC (например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией).
2. Субъект, получивший любую терапию, предназначенную для лечения злокачественных новообразований, в течение 21 дня после первого получения DS-3032b.
3. Субъекты со злокачественным новообразованием, которое содержит несинонимичные мутации, вставки или делеции в гене TP53, определенные ранее или при скрининге.
4. Субъекты с известным поражением центральной нервной системы множественной миеломой будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
5. Субъекты с известными аллергическими реакциями в анамнезе, относимыми на соединения, химический или биологический состав которых аналогичен DS3032b.
6. Субъекты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые, по мнению руководителя, ограничивают соблюдение требований исследования. Следователь.
7. Субъекты, которые беременны или кормят грудью
8. Субъекты с неконтролируемой инфекцией, требующие внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов, известной инфекцией вируса иммунодефицита человека или активной инфекцией гепатита А, В или С.
9. Субъекты с желудочно-кишечными заболеваниями, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на абсорбцию DS-3032b.
10. Субъекты с удлинением скорректированного интервала QT по методу Фридериции (QTcF) в состоянии покоя, где средний интервал QTcF составляет> 450 миллисекунд (мс) для мужчин и> 470 мс для женщин на основе электрокардиограммы (ЭКГ).
11. Субъекты, которым потребовался плазмаферез и обмен менее чем за 2 недели до начала терапии DS3032b.
12. Субъекты с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, кроме немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки, не должны быть зачислены. Субъекты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию предшествующего злокачественного новообразования, у них нет предшествующих злокачественных новообразований в течение >5 лет, и их врач считает, что риск рецидива составляет менее 30%. Кроме того, право на участие будут иметь субъекты с базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, раком предстательной железы с текущим значением простат-специфического антигена (PSA) <0,5 нг/мл или цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Наконец, субъекты, получающие гормональную терапию по поводу рака предстательной железы или рака молочной железы в анамнезе, могут быть зачислены при условии, что в течение предыдущих трех лет не было признаков прогрессирования заболевания.
13. Злоупотребление психоактивными веществами или медицинские, психологические или социальные условия, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
14. Субъекты, ранее получавшие лечение ингибитором MDM2.
15. Неклинические исследования показывают, что DS-3032b метаболизируется CYP3A4/5. Препараты, которые являются сильными ингибиторами или индукторами этих ферментов, могут изменить фармакокинетику DS-3032b, поэтому их следует избегать. Следовательно, зверобой (гиперицин) не будет разрешен в течение 30 дней до и во время участия в исследовании. Поскольку DS-3032b является субстратом для CYP3A4/5, а грейпфрутовый сок является ингибитором CYP3A4/5, продукты или напитки, содержащие грейпфрут, не следует принимать в течение 48 часов до начальной дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования.