Rosnąca dawka i eksploracyjne badanie ekspansji DS-3032b, doustnego inhibitora MDM2, u pacjentów z nawracającym i/lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć nawracającego i/lub opornego na leczenie szpiczaka z mierzalną chorobą, zgodnie z co najmniej jednym z następujących kryteriów: * Poziom białka M w surowicy >/= 0,5 g/dl dla immunoglobuliny G (IgG), immunoglobuliny A (IgA) lub choroba immunoglobuliny M (IgM); * Białko M lub całkowita immunoglobulina D w surowicy (IgD) >/=0,5 g/dl dla choroby IgD; * Wydalanie białka szpiczaka (M) w moczu >/= 200 mg w ciągu 24 godzin; * Zaangażowany poziom wolnych łańcuchów lekkich >/=10 mg/dl wraz z nieprawidłowym stosunkiem wolnych łańcuchów lekkich.
2. Pacjenci musieli mieć co najmniej trzy linie terapii swojej choroby, w tym inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący (np. lenalidomid), przy czym linie terapii były rozdzielone obecnością udokumentowanej progresji choroby. Stosując tę ​​​​definicję, leczenie terapią indukcyjną, a następnie chemioterapią w dużych dawkach i autologicznym przeszczepem komórek macierzystych, a na końcu leczeniem podtrzymującym, stanowiłoby jedną linię, pod warunkiem, że szpiczak mnogi nie spełniał kryteriów progresji w żadnym momencie w tym okresie.
3. Pacjenci muszą mieć nawrót choroby i/lub oporność na leczenie po ostatniej terapii, przy czym choroba postępująca (PD) jest zdefiniowana jako wzrost o 25% w stosunku do najniższej wartości odpowiedzi w jednym lub kilku z następujących parametrów: *białko M w surowicy (bezwzględny wzrost musi wynosić >/=0,5 g/dl) i/lub; * Białko M w moczu (bezwzględny wzrost musi wynosić >/= 200 mg/24 godziny) i/lub; * Tylko u pacjentów bez mierzalnego poziomu białka M w surowicy iw moczu: różnica między zaangażowanymi i niezwiązanymi wolnymi łańcuchami lekkimi (FLC) (bezwzględny wzrost) musi wynosić >10 mg/dl; * Zdecydowany rozwój nowych zmian kostnych lub plazmocytomy tkanek miękkich lub wyraźny wzrost rozmiaru istniejących zmian kostnych lub plazmocytomów tkanek miękkich; * Rozwój hiperkalcemii (skorygowany poziom wapnia w surowicy >11,5 mg/dl), który można przypisać wyłącznie zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych.
4. Osoby ze znanym zespołem polineuropatii-organomegalii-endokrynopatii-białka M-zmiany skórne (POEMS) oraz osoby ze szpiczakiem i amyloidozą będą kwalifikować się, jeśli mają mierzalną chorobę, jak zdefiniowano powyżej.
5. Pacjenci musieli ukończyć ostatnią terapię lekową skierowaną na szpiczaka mnogiego w następujących ramach czasowych: * Chemioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia lub terapia eksperymentalna co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem DS3032b; * Kortykosteroidy co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem DS3032b, z wyjątkiem dawki równoważnej deksametazonowi wynoszącej >/= 4 mg/dobę; * nitrozomoczniki, iperyty azotowe, mitomycyna C lub przeciwciała monoklonalne co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem DS3032b; * Autologiczny przeszczep komórek macierzystych co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem DS3032b; * Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych co najmniej 24 tygodnie przed rozpoczęciem DS3032b, a osoby te NIE mogą mieć umiarkowanej do ciężkiej czynnej ostrej lub przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).
6. #5 cd...* Dozwolone jest wcześniejsze i równoczesne stosowanie hormonalnej terapii zastępczej, stosowanie modulatorów hormonu uwalniającego gonadotropiny w raku gruczołu krokowego oraz stosowanie analogów somatostatyny w guzach neuroendokrynnych, jeśli nie zmieniono takiego leczenia w ciągu 8 tygodni przed studiować leczenie farmakologiczne.
7. Pacjenci >/= 18 lat
8. Pacjenci muszą mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0, 1 lub 2
9. Osoby badane muszą mieć dowody na prawidłową czynność wątroby, zgodnie z następującymi kryteriami: aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST)/aminotransferazy alaninowej (ALT) <3 x górna granica normy (GGN); Bilirubina </=1,5 x GGN, chyba że ma zespół Gilberta lub podwyższone stężenie bilirubiny w wyniku hemolizy
10. Pacjenci muszą posiadać dowody na odpowiednie rezerwy szpiku kostnego, określone w następujący sposób: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >/= 1000 komórek/mm^3 bez czynników wzrostu w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia; Hemoglobina >/=8 g/dl bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia; Liczba płytek krwi >/=70 000 komórek/mm^3, jeśli plazmocytoza szpiku < 50%. Liczba płytek krwi >/= 30 000 komórek/mm^3, jeśli plazmocytoza szpiku >/= 50%.
11. 10. Osoby badane muszą mieć dowody na prawidłową czynność nerek, zgodnie z następującymi kryteriami: Stężenie kreatyniny w surowicy w normie obowiązującej w danej placówce LUB jeśli stężenie kreatyniny jest podwyższone: Klirens kreatyniny (CrCl) >/=30 ml/min., mierzony za pomocą Całodobowa zbiórka moczu lub oszacowana za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta: i. CrCl u kobiet = [(140 - wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85]/(72 x kreatynina w surowicy w mg/dl) ii. CrCl u mężczyzn = [(140 - wiek w latach) x waga w kg x 1,00]/(72 x kreatynina w surowicy w mg/dl)
12. Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję krzepliwości krwi, zdefiniowaną jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) </= 1,5 x GGN
13. Pacjenci muszą mieć dowód odpowiedniej czynności serca, zgodnie z następującymi kryteriami: Brak zastoinowej niewydolności serca klasy II, III lub IV wg NYHA Brak niekontrolowanej dusznicy bolesnej lub nadciśnienia; Brak zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Brak klinicznie istotnej bradykardii lub innych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca zdefiniowanych jako stopień 3 lub 4 według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 4.0
14. Osoby, które otrzymały radioterapię ukierunkowaną na > 10% szpiku kostnego, muszą ją ukończyć co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii DS3032b.
15. Pacjenci, którzy przeszli niedawno poważną operację, musieli to zrobić co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii DS3032b, z następującymi wyjątkami: wertebroplastyka i/lub kifoplastyka, które muszą być wykonane co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem terapii DS3032b; Planowana operacja niezwiązana z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego u pacjenta, taka jak naprawa przepukliny, może być dozwolona, ​​według uznania głównego badacza, o ile została przeprowadzona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania DS3032b, a pacjenci w pełni wyzdrowiali z Tej procedury
16. Pacjent musi być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę, przestrzegać protokołów wizyt i procedur oraz przyjmować leki doustne, a także nie mieć żadnej aktywnej infekcji ani chorób współistniejących, które mogłyby zakłócać terapię.
17. Uczestnicy (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym/rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwuwarstwowych środków antykoncepcyjnych lub unikać współżycia podczas badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
18. Uczestnicy muszą być w pełni poinformowani o swojej chorobie i badawczym charakterze protokołu badania (w tym o przewidywalnym ryzyku i możliwych skutkach ubocznych).
19. Uczestnicy muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną formularz świadomej zgody (wraz z autoryzacją ustawy o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych, jeśli dotyczy) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub testów specyficznych dla danego badania.
20. Pacjenci muszą być zdolni i chętni do wykonywania biopsji/aspiratów szpiku kostnego zgodnie z wymaganiami protokołu.
21. Pacjenci muszą być chętni do poddania się genotypowaniu nowotworów pod kątem mutacji, insercji lub delecji TP53 podczas badań przesiewowych.
22. Szacunkowa długość życia uczestników musi wynosić co najmniej 3 miesiące.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymują jednocześnie jakikolwiek badany lub konwencjonalny lek o znanej lub podejrzewanej aktywności przeciwko szpiczakowi mnogiemu lub pacjenci, u których działania niepożądane spowodowane lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej nie powróciły do ​​stopnia 0 lub stopnia 1. Pacjenci z przewlekłym stopniem 2 toksyczności mogą być kwalifikowane według uznania badacza i biura ds. nowych leków (IND) MDACC (np. neuropatia indukowana chemioterapią stopnia 2).
2. Podmiot, który otrzymał jakiekolwiek terapie przeznaczone do leczenia nowotworu złośliwego w ciągu 21 dni od pierwszego otrzymania DS-3032b
3. Pacjenci z nowotworem złośliwym, który zawiera niesynonimiczną mutację, insercję lub delecję w genie TP53 określoną wcześniej lub podczas badania przesiewowego.
4. Pacjenci ze stwierdzonym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu szpiczaka mnogiego zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego z powodu złego rokowania i często rozwijających się u nich postępujących dysfunkcji neurologicznych, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
5. Osoby ze znaną historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do DS3032b.
6. Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które w opinii dyrektora ograniczają zgodność z wymogami badania Badacz.
7. Osoby, które są w ciąży lub karmią piersią
8. Pacjenci z niekontrolowaną infekcją wymagającą dożylnego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych, znaną infekcją ludzkim wirusem niedoboru odporności lub aktywną infekcją wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C.
9. Osoby ze schorzeniami żołądkowo-jelitowymi, które w opinii Badacza mogą mieć wpływ na wchłanianie DS-3032b.
10. Pacjenci z wydłużeniem skorygowanego odstępu QT metodą Fridericii (QTcF) w spoczynku, gdzie średni odstęp QTcF wynosi >450 milisekund (ms) u mężczyzn i > 470 ms u kobiet na podstawie elektrokardiogramu (EKG).
11. Pacjenci, którzy wymagali plazmaferezy i wymiany mniej niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii DS3032b.
12. Pacjentki z „obecnie aktywnym” drugim nowotworem złośliwym, innym niż nieczerniakowy rak skóry i rak in situ szyjki macicy, nie powinny być włączane do badania. Pacjentów nie uważa się za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli leczenie wcześniejszego nowotworu złośliwego, są wolni od wcześniejszych nowotworów złośliwych przez ponad 5 lat, a ich lekarz uważa, że ​​ryzyko nawrotu choroby jest mniejsze niż 30%. Ponadto kwalifikują się osoby z rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, rakiem gruczołu krokowego z aktualną wartością antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) <0,5 ng/ml lub śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy. Wreszcie, osoby, które są w trakcie terapii hormonalnej z powodu raka prostaty lub raka piersi w wywiadzie, mogą się zapisać, pod warunkiem, że nie było dowodów na progresję choroby w ciągu ostatnich trzech lat.
13. Nadużywanie substancji lub uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które w opinii Badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
14. Pacjenci z wcześniejszym leczeniem inhibitorem MDM2.
15. Badania niekliniczne wskazują, że DS-3032b jest metabolizowany przez CYP3A4/5. Leki będące silnymi inhibitorami lub induktorami tych enzymów mogą zmieniać farmakokinetykę DS-3032b i dlatego należy ich unikać. Dziurawiec zwyczajny (hiperycyna) nie będzie zatem dozwolony przez 30 dni przed iw trakcie udziału w badaniu. Ponieważ DS-3032b jest substratem dla CYP3A4/5, a sok grejpfrutowy jest inhibitorem CYP3A4/5, nie należy spożywać pokarmów ani napojów zawierających grejpfruta w ciągu 48 godzin przed początkową dawką badanego leku i przez cały czas trwania badania.