A DS-3032b, egy orális MDM2-inhibitor növekvő dózisú és feltáró expanziós vizsgálata kiújult és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. Az alanyoknak relapszusban és/vagy refrakter myelomában, mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet a következők legalább egyike határoz meg: *Szérum M-protein szintje >/=0,5 g/dl immunglobulin G (IgG), immunglobulin A (IgA) esetében, vagy immunglobulin M (IgM) betegség; * M-protein vagy teljes szérum Immunglobulin D (IgD) >/=0,5 g/dl IgD-betegség esetén; * A vizelet myeloma (M) fehérje ürítése >/= 200 mg 24 órás időszak alatt; * A szabad könnyű lánc szintje >/=10 mg/dl, valamint abnormális szabad könnyűlánc arány.
2. Az alanyoknak legalább három terápiás vonalban kell részesülniük a betegségükben, beleértve a proteaszóma inhibitort és az immunmoduláló gyógyszert (például lenalidomidot), és a terápiás vonalakat a betegség dokumentált progressziójának jelenléte választja el egymástól. E meghatározás alapján az indukciós terápiával végzett kezelés, majd a nagy dózisú kemoterápia és az autológ őssejt-transzplantáció, végül a fenntartó terápia egy vonalat alkotna, feltéve, hogy a myeloma multiplex ebben az időszakban nem felel meg a progresszió kritériumainak.
3. Az alanyoknak olyan betegségben kell szenvedniük, amely a legutóbbi terápia után kiújult és/vagy refrakter, ahol a progresszív betegség (PD) a legalacsonyabb válaszértékhez képest 25%-os növekedésként definiálható az alábbiak közül egy vagy több esetében: *Szérum M-protein (az abszolút növekedésnek >/=0,5 g/dl-nek kell lennie) és/vagy; * Vizelet M-protein (az abszolút növekedés >/=200 mg/24 óra) és/vagy; * Csak azoknál az alanyoknál, akiknél nincs mérhető szérum és vizelet M fehérje szint: az érintett és nem érintett szabad könnyű lánc (FLC) szintje közötti különbségnek (abszolút növekedés) >10 mg/dL-nek kell lennie; * Új csontsérülések vagy lágyszöveti plazmacitómák határozott kialakulása vagy a meglévő csontléziók vagy lágyszöveti plazmacitómák méretének határozott növekedése; * Hiperkalcémia kialakulása (korrigált szérum kalcium >11,5 mg/dL), amely kizárólag a plazmasejt-proliferációs rendellenességnek tulajdonítható.
4. Az ismert polyneuropathia-organomegalia-endocrinopathia-M protein-skin lesions (POEMS) szindrómában szenvedő alanyok, valamint myelomában és amiloidózisban szenvedő alanyok akkor jogosultak a részvételre, ha a fent meghatározott mérhető betegségben szenvednek.
5. Az alanyoknak a myeloma multiplexre irányuló legutóbbi gyógyszeres terápiájukat a következő időkeretekben kell elvégezniük: * Kemoterápia, biológiai terápia, immunterápia vagy vizsgálati terápia legalább 2 héttel a DS3032b megkezdése előtt; * Kortikoszteroidok legalább 2 héttel a DS3032b megkezdése előtt, kivéve a dexametazonnal egyenértékű >/=4 mg/nap dózist; * Nitrozoureák, nitrogén mustárok, mitomicin C vagy monoklonális antitestek legalább 6 héttel a DS3032b megkezdése előtt; * Autológ őssejt-transzplantáció legalább 12 héttel a DS3032b megkezdése előtt; * Allogén őssejt-transzplantáció legalább 24 héttel a DS3032b megkezdése előtt, és ezeknek az alanyoknak NEM lehet közepesen súlyos vagy súlyos aktív akut vagy krónikus graft versus host betegség (GVHD).
6. #5 folytatás...* Hormonpótló terápia korábbi és egyidejű alkalmazása, gonadotropin-releasing hormon modulátorok alkalmazása prosztatarák esetén, szomatosztatin analógok alkalmazása neuroendokrin daganatok esetén megengedett, ha a kezelést megelőző 8 héten belül nem változtattak. tanulmányozza a gyógyszeres kezelést.
7. Alanyok >/= 18 évesek
8. Az alanyoknak az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1 vagy 2 legyen
9. Az alanyoknak megfelelő májfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint: aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-transzamináz (ALT) <3-szorosa a normálérték felső határának (ULN); Bilirubin </=1,5 xULN, kivéve, ha ismert, hogy Gilbert-szindrómás vagy hemolízis következtében megemelkedett bilirubin
10. Az alanyoknak megfelelő csontvelő-tartalékkal kell rendelkezniük, az alábbiak szerint: Abszolút neutrofilszám (ANC) >/=1000 sejt/mm^3 növekedési faktorok nélkül a kezelés megkezdését követő 1 héten belül; Hemoglobin >/=8 g/dl vörösvérsejt-transzfúzió nélkül a kezelés megkezdését követő 2 héten belül; Thrombocytaszám >/=70 000 sejt/mm^3, ha a csontvelői plazmacitózis < 50%. Thrombocytaszám >/=30 000 sejt/mm^3, ha a csontvelői plazmacitózis >/= 50%.
11. 10. Az alanyoknak megfelelő veseműködésről kell rendelkezniük, az alábbiak szerint: A szérum kreatininszintje az intézményi normál határokon belül, VAGY ha a kreatinin emelkedett: Kreatinin-clearance (CrCl) >/=30 ml/perc. 24 órás vizeletgyűjtés, vagy a Cockcroft és Gault képlet alapján becsülve: i. Női CrCl=[(140 - életkor években) x súly kg-ban x 0,85]/(72 x szérum kreatinin mg/dl-ben) ii. Férfi CrCl = [(140 - életkor években) x súly kg-ban x 1,00]/(72 x szérum kreatinin mg/dl-ben)
12. Az alanyoknak megfelelő véralvadási funkcióval kell rendelkezniük, a nemzetközi normalizált arány (INR) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) </= 1,5 x ULN
13. Az alanyoknak bizonyítékokkal kell rendelkezniük a megfelelő szívműködésről, az alábbiak szerint: A New York Heart Association (NYHA) II., III. vagy IV. osztálya pangásos szívelégtelenség hiánya, kontrollálatlan angina vagy magas vérnyomás hiánya; Szívinfarktus hiánya az elmúlt 6 hónapban; Klinikailag jelentős bradycardia vagy egyéb kontrollálatlan szívritmuszavar hiánya, amelyet a National Cancer Institute (NCI) mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 4.0-s verziója szerint 3. vagy 4. fokozatnak minősítenek.
14. Azoknak az alanyoknak, akik a csontvelőtér több mint 10%-át célzó sugárkezelésben részesültek, ezt legalább 2 héttel a DS3032b-kezelés megkezdése előtt be kell fejezniük.
15. Azoknak az alanyoknak, akiken a közelmúltban nagy műtéten estek át, ezt legalább 4 héttel a DS3032b-terápia megkezdése előtt meg kell tenniük, a következő kivételekkel: Vertebroplasztika és/vagy kyphoplastika, amelyet legalább 1 héttel a DS3032b megkezdése előtt el kell végezni; Az alany myeloma multiplex diagnózisával nem összefüggő tervezett elektív műtét – például sérvjavítás – engedélyezhető az alapvizsgáló döntése alapján, amennyiben azt legalább 2 héttel a DS3032b megkezdése előtt elvégezték, és az alanyok teljesen felépültek a betegségből. ezt az eljárást
16. Az alanynak képesnek kell lennie arra, hogy írásos beleegyezését adja, be kell tartania a protokoll viziteket és eljárásokat, szájon át gyógyszert kell szednie, és nincs olyan aktív fertőzése vagy társbetegsége, amely megzavarná a terápiát.
17. A fogamzóképes/reproduktív korban lévő alanyoknak (férfiak és nők) bele kell állapodniuk, hogy kettős korlátos fogamzásgátlást alkalmaznak, vagy kerülniük kell a közösülést a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 90 napig.
18. Az alanyokat teljes körűen tájékoztatni kell betegségükről és a vizsgálati protokoll vizsgálati jellegéről (beleértve az előrelátható kockázatokat és a lehetséges mellékhatásokat).
19. Az alanyoknak alá kell írniuk és keltezniük kell egy, az Intézményi Felülvizsgálati Testület által jóváhagyott, tájékozott beleegyezési űrlapot (beleértve az Egészségbiztosítási hordozhatósági és elszámoltathatósági törvény felhatalmazását is, ha van ilyen), mielőtt bármilyen vizsgálatra vonatkozó eljárást vagy tesztet elvégeznének.
20. Az alanyoknak képesnek és hajlandónak kell lenniük csontvelő-biopsziák/aspirátumok készítésére a protokollban előírtak szerint.
21. Az alanyoknak hajlandónak kell lenniük a rosszindulatú daganatok genotipizálására a TP53 mutáció, inszerció vagy deléció miatt a szűrés során.
22. Az alanyok várható élettartama legalább 3 hónap.

Kizárási kritériumok:

1. Azok az alanyok, akik egyidejűleg olyan vizsgálati vagy hagyományos szert kapnak, amely ismert vagy feltételezett myeloma multiplex elleni hatást fejt ki, vagy akiknél a több mint 4 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos események nem gyógyultak fel 0-ás vagy 1-es fokozatra. Krónikus fokozatú alanyok 2 toxicitás a vizsgálóbizottság és az MDACC vizsgálati új gyógyszeriroda (IND) belátása szerint jogosult lehet (pl. 2. fokozatú kemoterápia által kiváltott neuropátia).
2. Az alany, aki a DS-3032b első kézhezvételétől számított 21 napon belül rosszindulatú daganatok kezelésére szánt terápiát kapott
3. Olyan rosszindulatú daganatos betegek, akik a TP53 génben korábban vagy a szűrés során meghatározott, nem szinonim mutációt, inszerciót vagy deléciót tartalmaznak.
4. A myeloma multiplexben ismert központi idegrendszeri érintettségben szenvedő alanyokat rossz prognózisuk miatt kizárják ebből a klinikai vizsgálatból, és mert gyakran fejlődik ki náluk progresszív neurológiai diszfunkció, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
5. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében a DS3032b-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók fordultak elő.
6. Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő alanyok, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzeteket, amelyek az igazgató véleménye szerint korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést Nyomozó.
7. Terhes vagy szoptató alanyok
8. Kontrollálatlan fertőzésben szenvedő alanyok, amelyek intravénás antibiotikumokat, vírus- vagy gombaellenes szereket igényelnek, ismert humán immunhiány vírusfertőzés vagy aktív hepatitis A, B vagy C fertőzés.
9. Olyan gasztrointesztinális betegségekben szenvedő alanyok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a DS-3032b felszívódását.
10. Olyan alanyok, akiknél a Fridericia-módszerrel (QTcF) korrigált QT-szakasz megnyúlt nyugalomban, ahol az átlagos QTcF-intervallum az elektrokardiogram (EKG) alapján férfiaknál >450 ms (ms), nőknél >470 ms.
11. Azok az alanyok, akiknek plazmaferézisre és cserére volt szükségük kevesebb mint 2 héttel a DS3032b terápia megkezdése előtt.
12. A nem melanómás bőrráktól és a méhnyak in situ karcinómától eltérő „jelenleg aktív” második rosszindulatú daganatban szenvedő alanyok nem vehetők fel. Az alanyok nem minősülnek „jelenleg aktív” rosszindulatú daganatnak, ha befejezték egy korábbi rosszindulatú daganat kezelését, több mint 5 éve mentesek a korábbi rosszindulatú daganatoktól, és orvosuk szerint a visszaesés kockázata 30%-nál kisebb. Ezen túlmenően, a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómájában, felületes hólyagkarcinómájában, a prosztatarákban szenvedő betegeknél, akiknél a prosztataspecifikus antigén (PSA) értéke <0,5 ng/ml, vagy a cervicalis intraepiteliális neopláziában szenved. Végezetül, olyan alanyok is jelentkezhetnek, akik a kórtörténetében prosztatarák vagy mellrák miatt hormonterápiát kapnak, feltéve, hogy az elmúlt három évben nem volt bizonyíték a betegség progressziójára.
13. Kábítószerrel való visszaélés vagy olyan orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint megzavarhatják az alanynak a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy a klinikai vizsgálat eredményeinek értékelését.
14. Olyan alanyok, akiket korábban MDM2-gátlóval kezeltek.
15. A nem klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a DS-3032b-t a CYP3A4/5 metabolizálja. Azok a gyógyszerek, amelyek ezen enzimek erős inhibitorai vagy induktorai, megváltoztathatják a DS-3032b PK-ját, ezért kerülendők. Ezért az orbáncfű (hipericin) fogyasztása nem engedélyezett a vizsgálatban való részvétel előtt és alatt 30 napig. Mivel a DS-3032b a CYP3A4/5 szubsztrátja, a grapefruitlé pedig a CYP3A4/5 inhibitora, grapefruitot tartalmazó ételeket vagy italokat nem szabad a vizsgálati gyógyszer kezdeti adagja előtt 48 órával és a vizsgálat teljes időtartama alatt fogyasztani.