Oplopende dosis en verkennende uitbreidingsstudie van DS-3032b, een orale MDM2-remmer, bij proefpersonen met gerecidiveerd en/of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten recidiverend en/of refractair myeloom met meetbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende: *Serum M-eiwitniveau >/=0,5 g/dL voor Immunoglobuline G (IgG), Immunoglobuline A (IgA), of Immunoglobuline M (IgM) ziekte; * M-proteïne of totaal serum immunoglobuline D (IgD) >/=0,5 g/dL voor IgD-ziekte; * Urinair Myeloom (M)-eiwit uitscheiding van >/= 200 mg over een periode van 24 uur; * Betrokken vrije lichte keten niveau >/=10 mg/dL, samen met een abnormale vrije lichte keten ratio.
2. Proefpersonen moeten ten minste drie therapielijnen voor hun ziekte hebben gehad, waaronder een proteasoomremmer en immunomodulerend geneesmiddel (bijv. lenalidomide), waarbij de therapielijnen gescheiden zijn door de aanwezigheid van gedocumenteerde ziekteprogressie. Volgens deze definitie zou behandeling met inductietherapie, gevolgd door hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie, en ten slotte door onderhoudstherapie, één regel vormen, op voorwaarde dat multipel myeloom op geen enkel moment tijdens deze periode voldeed aan de criteria voor progressie.
3. Proefpersonen moeten een ziekte hebben die terugvalt en/of refractair is na hun meest recente therapie, waarbij progressieve ziekte (PD) wordt gedefinieerd als een toename van 25% vanaf de laagste responswaarde in een of meer van de volgende: *Serum M-proteïne (de absolute toename moet >/=0,5 g/dL zijn) en/of; * Urine M-proteïne (de absolute toename moet >/=200 mg/24 uur zijn) en/of; * Alleen bij proefpersonen zonder een meetbaar M-eiwitgehalte in serum en urine: het verschil tussen betrokken en niet-betrokken vrije lichte keten (FLC)-niveaus (absolute toename) moet >10 mg/dL zijn; * Duidelijke ontwikkeling van nieuwe botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel of duidelijke toename van de grootte van bestaande botlaesies of plasmacytomen van zacht weefsel; * Ontwikkeling van hypercalciëmie (gecorrigeerd serumcalcium >11,5 mg/dL) dat uitsluitend kan worden toegeschreven aan de plasmacelproliferatiestoornis.
4. Proefpersonen met bekend polyneuropathie-organomegalie-endocrinopathie-M-eiwit-huidlaesies (POEMS)-syndroom, en proefpersonen met myeloom en amyloïdose komen in aanmerking als ze een meetbare ziekte hebben zoals hierboven gedefinieerd.
5. Proefpersonen moeten hun meest recente medicamenteuze behandeling gericht tegen multipel myeloom binnen de volgende tijdsbestekken hebben afgerond: * Chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie of een experimentele therapie ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten met DS3032b; * Corticosteroïden minstens 2 weken voor het starten met DS3032b, behalve voor een dosis equivalent aan dexamethason van >/=4 mg/dag; * Nitrosurea, stikstofmosterds, mitomycine C of monoklonale antilichamen ten minste 6 weken voor het starten met DS3032b; * Autologe stamceltransplantatie minimaal 12 weken voor aanvang DS3032b; * Allogene stamceltransplantatie ten minste 24 weken voorafgaand aan het starten van DS3032b, en deze proefpersonen mogen ook GEEN matige tot ernstige actieve acute of chronische graft-versus-hostziekte (GVHD) hebben.
6. #5 vervolgd...* Eerder en gelijktijdig gebruik van hormoonsubstitutietherapie, het gebruik van gonadotropine-releasing hormoonmodulatoren voor prostaatkanker en het gebruik van somatostatine-analogen voor neuro-endocriene tumoren zijn toegestaan ​​als dergelijke therapie niet binnen 8 weken ervoor is gewijzigd medicamenteuze behandeling bestuderen.
7. Proefpersonen >/= 18 jaar oud
8. Proefpersonen moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2 hebben
9. Proefpersonen moeten bewijs hebben van een adequate leverfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende: aspartaataminotransferase (AST)/alaninetransaminase (ALT) <3 x bovengrens van normaal (ULN); Bilirubine </=1,5 xULN tenzij bekend met het syndroom van Gilbert of verhoogd bilirubine als gevolg van hemolyse
10. Proefpersonen moeten bewijs hebben van voldoende beenmergreserves, zoals gedefinieerd door het volgende: absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/=1.000 cellen/mm^3 zonder groeifactoren binnen 1 week na aanvang van de behandeling; Hemoglobine >/=8 g/dL zonder transfusies van rode bloedcellen binnen 2 weken na aanvang van de behandeling; Aantal bloedplaatjes >/=70.000 cellen/mm^3 als mergplasmacytose < 50%. Aantal bloedplaatjes >/=30.000 cellen/mm^3 als mergplasmacytose >/= 50%.
11. 10. Proefpersonen moeten bewijs hebben van een adequate nierfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende: serumcreatinine binnen de institutionele normale limieten, OF als de creatinine verhoogd is: creatinineklaring (CrCl) >/=30 ml/min., zoals gemeten door een 24-uurs urineverzameling, of geschat met de formule van Cockcroft en Gault: i. Vrouwelijke CrCl=[(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85]/(72 x serumcreatinine in mg/dL) ii. Mannelijke CrCl = [(140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00]/(72 x serumcreatinine in mg/dL)
12. Proefpersonen moeten een adequate bloedstollingsfunctie hebben, gedefinieerd als International Normalized Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) </= 1,5 x ULN
13. Proefpersonen moeten bewijs hebben van een adequate hartfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende: Afwezigheid van New York Heart Association (NYHA) klasse II, III of IV congestief hartfalen Afwezigheid van ongecontroleerde angina pectoris of hypertensie; Afwezigheid van een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden; Afwezigheid van klinisch significante bradycardie of andere ongecontroleerde hartritmestoornissen gedefinieerd als graad 3 of 4 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.0 van het National Cancer Institute (NCI)
14. Proefpersonen die bestralingstherapie hebben ondergaan gericht op > 10% van de beenmergruimte, moeten dit ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van de therapie met DS3032b hebben afgerond.
15. Proefpersonen die recentelijk een grote operatie hebben ondergaan, moeten dit ten minste 4 weken voor aanvang van de behandeling met DS3032b hebben gedaan, met de volgende uitzonderingen: vertebroplastiek en/of kyphoplastie, die ten minste 1 week voor aanvang van DS3032b moet zijn uitgevoerd; Geplande electieve chirurgie die geen verband houdt met de diagnose van multipel myeloom door de proefpersoon, zoals herstel van een hernia, kan worden toegestaan, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker, zolang deze ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten met DS3032b is uitgevoerd en de proefpersoon volledig is hersteld van deze procedure
16. De proefpersoon moet schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven, protocolbezoeken en -procedures kunnen naleven en orale medicatie kunnen nemen, en heeft geen actieve infectie of comorbiditeit die de therapie zou kunnen verstoren.
17. Proefpersonen (mannelijk en vrouwelijk) in de vruchtbare/vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptiemaatregelen met dubbele barrière of het vermijden van geslachtsgemeenschap tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Proefpersonen moeten volledig worden geïnformeerd over hun ziekte en het onderzoekskarakter van het onderzoeksprotocol (inclusief voorzienbare risico's en mogelijke bijwerkingen).
19. Proefpersonen moeten een door de Institutional Review Board goedgekeurd geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen en dateren (inclusief toestemming van de Health Insurance Portability and Accountability Act, indien van toepassing) voordat studiespecifieke procedures of tests worden uitgevoerd.
20. Proefpersonen moeten in staat en bereid zijn om beenmergbiopten/aspiraten te geven, zoals vereist door het protocol.
21. Proefpersonen moeten bereid zijn om maligniteitsgenotypering te ondergaan voor TP53-mutatie, insertie of deletie bij screening.
22. Onderwerpen moeten een geschatte levensverwachting hebben van ten minste 3 maanden.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die gelijktijdig een onderzoeks- of conventioneel middel krijgen met bekende of vermoede activiteit tegen multipel myeloom, of degenen bij wie de bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend, niet zijn hersteld tot een ernstgraad van graad 0 of graad 1. Proefpersonen met chronische graad 2 toxiciteiten kunnen in aanmerking komen naar goeddunken van de onderzoeker en het MDACC-bureau voor onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen (IND) (bijv. Graad 2 door chemotherapie geïnduceerde neuropathie).
2. Proefpersoon die binnen 21 dagen na de eerste ontvangst van DS-3032b therapieën heeft ontvangen die bedoeld zijn om maligniteit te behandelen
3. Proefpersonen met een maligniteit die een niet-synonieme mutatie, insertie of deletie bevat in het TP53-gen dat eerder of bij screening is vastgesteld.
4. Proefpersonen met bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel met multipel myeloom zullen worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
5. Proefpersonen met een bekende geschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als DS3032b.
6. Proefpersonen met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, naar de mening van de directeur Onderzoeker.
7. Onderwerpen die zwanger zijn of borstvoeding geven
8. Proefpersonen met een ongecontroleerde infectie waarvoor intraveneuze antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn, een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of een actieve hepatitis A-, B- of C-infectie.
9. Proefpersonen met gastro-intestinale aandoeningen die volgens de onderzoeker de absorptie van DS-3032b zouden kunnen beïnvloeden.
10. Proefpersonen met verlenging van het gecorrigeerde QT-interval volgens de Fridericia-methode (QTcF) in rust, waarbij het gemiddelde QTcF-interval >450 milliseconden (ms) is voor mannen en >470 ms voor vrouwen op basis van een elektrocardiogram (ECG).
11. Proefpersonen die plasmaferese nodig hebben gehad en minder dan 2 weken voorafgaand aan de start van de therapie met DS3032b hebben gewisseld.
12. Proefpersonen met een "momenteel actieve" tweede maligniteit, anders dan niet-melanome huidkanker en carcinoom in situ van de cervix, dienen niet te worden ingeschreven. Proefpersonen worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de therapie voor een eerdere maligniteit hebben voltooid, gedurende meer dan 5 jaar ziektevrij zijn van eerdere maligniteiten en volgens hun arts een risico op terugval van minder dan 30% hebben. Bovendien komen proefpersonen met basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkig carcinoom van de blaas, prostaatcarcinoom met een huidige prostaatspecifiek antigeen (PSA)-waarde van <0,5 ng/ml, of cervicale intra-epitheliale neoplasie in aanmerking. Ten slotte kunnen proefpersonen die hormoontherapie ondergaan voor een voorgeschiedenis van prostaatkanker of borstkanker zich inschrijven, op voorwaarde dat er geen bewijs is van ziekteprogressie gedurende de voorgaande drie jaar.
13. Middelenmisbruik of medische, psychologische of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinisch onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinisch onderzoek kunnen belemmeren.
14. Onderwerpen met eerdere behandeling met een MDM2-remmer.
15. Niet-klinische onderzoeken geven aan dat DS-3032b wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5. Geneesmiddelen die deze enzymen sterk remmen of induceren, kunnen de PK van DS-3032b veranderen en moeten daarom worden vermeden. St. Janskruid (hypericine) zal daarom gedurende 30 dagen voor en tijdens deelname aan het onderzoek niet worden toegestaan. Omdat DS-3032b een substraat is voor CYP3A4/5 en pompelmoessap een CYP3A4/5-remmer is, mogen voedingsmiddelen of dranken die pompelmoes bevatten niet binnen 48 uur vóór de aanvangsdosis van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens de duur van de studie worden ingenomen.