Étude à dose croissante et expansion exploratoire du DS-3032b, un inhibiteur oral de MDM2, chez des sujets atteints de myélome multiple récidivant et/ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir un myélome récidivant et/ou réfractaire avec une maladie mesurable, tel que défini par au moins l'un des éléments suivants : Maladie à immunoglobuline M (IgM); * Protéine M ou immunoglobuline D sérique totale (IgD) >/= 0,5 g/dL pour la maladie IgD ; * Excrétion de protéines du myélome urinaire (M) >/= 200 mg sur une période de 24 heures ; * Niveau de chaîne légère libre impliqué >/= 10 mg/dL, avec un rapport de chaîne légère libre anormal.
2. Les sujets doivent avoir eu au moins trois lignes de traitement pour leur maladie, y compris un inhibiteur du protéasome et un médicament immunomodulateur (par exemple, le lénalidomide), les lignes de traitement étant séparées par la présence d'une progression documentée de la maladie. Selon cette définition, le traitement par thérapie d'induction, suivi d'une chimiothérapie à haute dose et d'une autogreffe de cellules souches, et enfin d'un traitement d'entretien, constituerait une seule ligne, à condition que le myélome multiple ne remplisse à aucun moment les critères de progression au cours de cette période.
3. Les sujets doivent avoir une maladie qui a rechuté et/ou réfractaire après leur traitement le plus récent, la maladie progressive (MP) étant définie comme une augmentation de 25 % par rapport à la valeur de réponse la plus faible dans l'un ou plusieurs des éléments suivants : * Protéine M sérique (l'augmentation absolue doit être >/=0,5 g/dL) et/ou ; * Protéine M urinaire (l'augmentation absolue doit être >/= 200 mg/24 heures) et/ou ; * Uniquement chez les sujets sans taux mesurable de protéine M sérique et urinaire : la différence entre les niveaux de chaînes légères libres (CLL) impliquées et non impliquées (augmentation absolue) doit être > 10 mg/dL ; * Développement certain de nouvelles lésions osseuses ou de plasmocytomes des tissus mous ou augmentation nette de la taille des lésions osseuses existantes ou des plasmocytomes des tissus mous ; * Développement d'une hypercalcémie (calcium sérique corrigé > 11,5 mg/dL) attribuable uniquement au trouble de la prolifération des plasmocytes.
4. Les sujets atteints du syndrome connu de polyneuropathie-organomégalie-endocrinopathie-protéine M-lésions cutanées (POEMS) et les sujets atteints de myélome et d'amylose seront éligibles s'ils ont une maladie mesurable telle que définie ci-dessus.
5. Les sujets doivent avoir terminé leur traitement médicamenteux le plus récent dirigé contre le myélome multiple dans les délais suivants : * Chimiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie ou thérapie expérimentale au moins 2 semaines avant le début du DS3032b ; * Corticostéroïdes au moins 2 semaines avant le début du DS3032b, sauf pour une dose équivalente à la dexaméthasone >/= 4 mg/jour ; * Nitrosourées, moutardes à l'azote, mitomycine C ou anticorps monoclonaux au moins 6 semaines avant de commencer DS3032b ; * Transplantation autologue de cellules souches au moins 12 semaines avant de commencer DS3032b ; * Transplantation allogénique de cellules souches au moins 24 semaines avant le début du DS3032b, et ces sujets ne doivent PAS non plus avoir de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique active modérée à sévère.
6. #5 suite...* L'utilisation antérieure et simultanée d'un traitement hormonal substitutif, l'utilisation de modulateurs hormonaux libérant des gonadotrophines pour le cancer de la prostate et l'utilisation d'analogues de la somatostatine pour les tumeurs neuroendocrines sont autorisées si ce traitement n'a pas été modifié dans les 8 semaines précédant étudier le traitement médicamenteux.
7. Sujets >/= 18 ans
8. Les sujets doivent avoir un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
9. Les sujets doivent avoir des preuves d'une fonction hépatique adéquate, telle que définie par les éléments suivants : aspartate aminotransférase (AST)/alanine transaminase (ALT) < 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; Bilirubine </= 1,5 x LSN sauf si vous êtes connu pour avoir le syndrome de Gilbert ou une bilirubine élevée résultant d'une hémolyse
10. Les sujets doivent avoir des preuves de réserves de moelle osseuse adéquates, telles que définies par les éléments suivants : nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/= 1 000 cellules/mm^3 sans facteurs de croissance dans la semaine suivant le début du traitement ; Hémoglobine >/= 8 g/dL sans transfusion de globules rouges dans les 2 semaines suivant le début du traitement ; Numération plaquettaire >/=70 000 cellules/mm^3 si plasmocytose médullaire < 50 %. Numération plaquettaire >/= 30 000 cellules/mm^3 si plasmocytose médullaire >/= 50 %.
11. 10. Les sujets doivent avoir des preuves d'une fonction rénale adéquate, telle que définie par les éléments suivants : créatinine sérique dans les limites normales de l'établissement, OU si la créatinine est élevée : clairance de la créatinine (ClCr) >/= 30 mL/min, mesurée par un Collecte d'urine sur 24 heures, ou estimée par la formule de Cockcroft et Gault : i. ClCr femelle = [(140 - âge en années) x poids en kg x 0,85]/(72 x créatinine sérique en mg/dL) ii. Homme CrCl = [(140 - âge en années) x poids en kg x 1,00]/(72 x créatinine sérique en mg/dL)
12. Les sujets doivent avoir une fonction de coagulation sanguine adéquate, définie comme le rapport international normalisé (INR) et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) </= 1,5 x LSN
13. Les sujets doivent avoir des preuves d'une fonction cardiaque adéquate, telle que définie par les éléments suivants : Absence d'insuffisance cardiaque congestive de classe II, III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) Absence d'angor ou d'hypertension non contrôlés ; Absence d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédents ; Absence de bradycardie cliniquement significative ou d'autre arythmie cardiaque non contrôlée définie comme grade 3 ou 4 selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 4.0
14. Les sujets qui ont reçu une radiothérapie ciblant > 10 % de l'espace de la moelle osseuse doivent l'avoir terminée au moins 2 semaines avant le début du traitement par DS3032b.
15. Les sujets qui ont subi une intervention chirurgicale majeure récente doivent l'avoir fait au moins 4 semaines avant le début du traitement par DS3032b, avec les exceptions suivantes : vertébroplastie et/ou cyphoplastie, qui doivent avoir été effectuées au moins 1 semaine avant le début du DS3032b ; Une chirurgie élective planifiée sans rapport avec le diagnostic de myélome multiple du sujet, comme la réparation d'une hernie, peut être autorisée, à la discrétion de l'investigateur principal, tant qu'elle a été effectuée au moins 2 semaines avant de commencer le DS3032b et que les sujets se sont complètement rétablis de cette procédure
16. Le sujet doit être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit, de se conformer aux visites et aux procédures du protocole et de prendre des médicaments par voie orale, et ne présente aucune infection active ou comorbidité susceptible d'interférer avec le traitement.
17. Les sujets (hommes et femmes) en âge de procréer/reproducteur doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives à double barrière ou d'éviter les rapports sexuels pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
18. Les sujets doivent être pleinement informés de leur maladie et de la nature expérimentale du protocole d'étude (y compris les risques prévisibles et les effets secondaires possibles).
19. Les sujets doivent signer et dater un formulaire de consentement éclairé approuvé par l'Institutional Review Board (y compris l'autorisation de la loi sur la portabilité et la responsabilité en matière d'assurance maladie, le cas échéant) avant l'exécution de toute procédure ou test spécifique à l'étude.
20. Les sujets doivent être capables et disposés à fournir des biopsies/aspirations de moelle osseuse comme demandé par le protocole.
21. Les sujets doivent être disposés à subir un génotypage de malignité pour la mutation, l'insertion ou la délétion de TP53 lors du dépistage.
22. Les sujets doivent avoir une espérance de vie estimée à au moins 3 mois.

Critère d'exclusion:

1. Sujets qui reçoivent un agent expérimental ou conventionnel concomitant avec une activité connue ou suspectée contre le myélome multiple, ou ceux dont les événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt n'ont pas récupéré à une gravité de grade 0 ou de grade 1. Sujets atteints de grade chronique 2 toxicités peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur et du Bureau des nouveaux médicaments expérimentaux (IND) du MDACC (par exemple, neuropathie induite par la chimiothérapie de grade 2).
2. Sujet ayant reçu des thérapies destinées à traiter la malignité dans les 21 jours suivant la première réception du DS-3032b
3. Sujets atteints d'une tumeur maligne contenant une mutation, une insertion ou une délétion non synonyme dans le gène TP53 déterminée précédemment ou lors du dépistage.
4. Les sujets présentant une implication connue du système nerveux central dans le myélome multiple seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
5. Sujets ayant des antécédents connus de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à DS3032b.
6. Sujets atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, de l'avis du directeur Enquêteur.
7. Sujets qui sont enceintes ou qui allaitent
8. Sujets présentant une infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques intraveineux, des antiviraux ou des antifongiques, une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine ou une infection active par l'hépatite A, B ou C.
9. Sujets souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'affecter l'absorption du DS-3032b de l'avis de l'investigateur.
10. Sujets présentant un allongement de l'intervalle QT corrigé par la méthode de Fridericia (QTcF) au repos, où l'intervalle QTcF moyen est > 450 millisecondes (ms) pour les hommes et > 470 ms pour les femmes sur la base de l'électrocardiogramme (ECG).
11. Sujets qui ont nécessité une plasmaphérèse et un échange moins de 2 semaines avant le début du traitement par DS3032b.
12. Les sujets atteints d'une deuxième tumeur maligne "actuellement active", autre que le cancer de la peau autre que le mélanome et le carcinome in situ du col de l'utérus, ne doivent pas être inscrits. Les sujets ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé le traitement d'une tumeur maligne antérieure, sont exempts de tumeurs malignes antérieures depuis plus de 5 ans et sont considérés par leur médecin comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 %. De plus, les sujets atteints d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un carcinome superficiel de la vessie, d'un carcinome de la prostate avec une valeur actuelle d'antigène spécifique de la prostate (PSA) <0,5 ng/mL ou d'une néoplasie intraépithéliale cervicale seront éligibles. Enfin, les sujets qui suivent une hormonothérapie pour des antécédents de cancer de la prostate ou de cancer du sein peuvent s'inscrire, à condition qu'il n'y ait eu aucun signe de progression de la maladie au cours des trois années précédentes.
13. Toxicomanie ou conditions médicales, psychologiques ou sociales qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
14. Sujets ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de MDM2.
15. Des études non cliniques indiquent que le DS-3032b est métabolisé par le CYP3A4/5. Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de ces enzymes peuvent altérer la pharmacocinétique du DS-3032b et doivent donc être évités. Le millepertuis (hypericine) ne sera donc pas autorisé pendant 30 jours avant et pendant la participation à l'étude. Étant donné que le DS-3032b est un substrat du CYP3A4/5 et que le jus de pamplemousse est un inhibiteur du CYP3A4/5, les aliments ou les boissons contenant du pamplemousse ne doivent pas être pris dans les 48 heures précédant la dose initiale du médicament à l'étude et pendant toute la durée de l'étude.