Studie av stigande dos och explorativ expansion av DS-3032b, en oral MDM2-hämmare, hos patienter med återfall och/eller refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner måste ha återfall och/eller refraktärt myelom med mätbar sjukdom, enligt definitionen av minst ett av följande: *Serum M-proteinnivå >/=0,5 g/dL för Immunoglobulin G (IgG), Immunoglobulin A (IgA), eller Immunoglobulin M (IgM) sjukdom; * M-protein eller totalt serum Immunoglobulin D (IgD) >/=0,5 g/dL för IgD-sjukdom; * Urinmyelom (M)-proteinutsöndring av >/= 200 mg under en 24-timmarsperiod; * Involverad nivå av fri lätt kedja >/=10 mg/dL, tillsammans med ett onormalt förhållande mellan fri lätt kedja.
2. Försökspersoner måste ha haft minst tre behandlingslinjer för sin sjukdom, inklusive en proteasomhämmare och immunmodulerande läkemedel (t.ex. lenalidomid), med behandlingslinjer som är åtskilda av närvaron av dokumenterad sjukdomsprogression. Med denna definition skulle behandling med induktionsterapi, följt av högdos kemoterapi och autolog stamcellstransplantation, och slutligen av underhållsbehandling, utgöra en linje, förutsatt att multipelt myelom inte uppfyllde kriterierna för progression någon gång under denna period.
3. Försökspersoner måste ha sjukdom som har återfallit och/eller refraktär efter sin senaste behandling, där progressiv sjukdom (PD) definieras som en ökning med 25 % från det lägsta svarsvärdet i något eller flera av följande: *Serum M-protein (den absoluta ökningen måste vara >/=0,5 g/dL) och/eller; * Urin M-protein (den absoluta ökningen måste vara >/=200 mg/24 timmar) och/eller; * Endast hos försökspersoner utan en mätbar M-proteinnivå i serum och urin: skillnaden mellan nivåer av involverad och icke-involverad lätt kedja (FLC) (absolut ökning) måste vara >10 mg/dL; * Definitiv utveckling av nya benlesioner eller mjukvävnadsplasmacytom eller bestämd ökning av storleken på befintliga benskador eller mjukvävnadsplasmacytom; * Utveckling av hyperkalcemi (korrigerat serumkalcium >11,5 mg/dL) som enbart kan hänföras till plasmacellsproliferativ störning.
4. Patienter med känd polyneuropati-organomegali-endokrinopati-M protein-hudlesions (POEMS) syndrom och patienter med myelom och amyloidos kommer att vara berättigade om de har en mätbar sjukdom enligt definitionen ovan.
5. Försökspersonerna måste ha avslutat sin senaste läkemedelsbehandling riktad mot multipelt myelom inom följande tidsramar: * Kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller en undersökningsterapi minst 2 veckor före start av DS3032b; * Kortikosteroider minst 2 veckor före start av DS3032b, förutom en dos motsvarande dexametason på >/=4 mg/dag; * Nitrosourea, kvävesenap, mitomycin C eller monoklonala antikroppar minst 6 veckor före start av DS3032b; * Autolog stamcellstransplantation minst 12 veckor före start av DS3032b; * Allogen stamcellstransplantation minst 24 veckor före start av DS3032b, och dessa försökspersoner får inte heller ha måttlig till svår aktiv akut eller kronisk graft versus host disease (GVHD).
6. #5 forts...* Tidigare och samtidig användning av hormonersättningsterapi, användning av gonadotropinfrisättande hormonmodulatorer för prostatacancer och användning av somatostatinanaloger för neuroendokrina tumörer är tillåten om sådan behandling inte har ändrats inom 8 veckor innan studera läkemedelsbehandling.
7. Försökspersoner >/= 18 år gamla
8. Försökspersoner måste ha prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2
9. Försökspersonerna måste ha bevis på adekvat leverfunktion, enligt definitionen av följande: aspartataminotransferas (AST)/alanintransaminas (ALAT) <3 x övre normalgräns (ULN); Bilirubin </=1,5 xULN om det inte är känt att det har Gilberts syndrom eller förhöjt bilirubin till följd av hemolys
10. Försökspersonerna måste ha bevis på tillräckliga benmärgsreserver, enligt definitionen av följande: Absolut neutrofilantal (ANC) >/=1 000 celler/mm^3 utan tillväxtfaktorer inom 1 vecka efter påbörjad behandling; Hemoglobin >/=8 g/dL utan transfusioner av röda blodkroppar inom 2 veckor efter påbörjad behandling; Trombocytantal >/=70 000 celler/mm^3 om märgplasmacytos < 50 %. Trombocytantal >/=30 000 celler/mm^3 om märgplasmacytos >/= 50 %.
11. 10. Försökspersonerna måste ha bevis för adekvat njurfunktion, enligt definitionen av följande: Serumkreatinin inom de institutionella normala gränserna, ELLER om kreatininet är förhöjt: Kreatininclearance (CrCl) >/=30 ml/min., mätt med en 24-timmars urininsamling, eller uppskattad av Cockcroft och Gaults formel: i. Hona CrCl=[(140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85]/(72 x serumkreatinin i mg/dL) ii. Man CrCl = [(140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00]/(72 x serumkreatinin i mg/dL)
12. Försökspersonerna måste ha adekvat blodkoaguleringsfunktion, definierad som International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) </= 1,5 x ULN
13. Försökspersonerna måste ha bevis för adekvat hjärtfunktion, enligt definitionen av följande: Frånvaro av New York Heart Association (NYHA) klass II, III eller IV kronisk hjärtsvikt Frånvaro av okontrollerad angina eller hypertoni; Frånvaro av hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna; Frånvaro av kliniskt signifikant bradykardi eller annan okontrollerad hjärtarytmi definierad som grad 3 eller 4 enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0
14. Försökspersoner som har fått strålbehandling med inriktning på > 10 % av benmärgsutrymmet måste ha genomfört detta minst 2 veckor innan behandlingen med DS3032b påbörjas.
15. Försökspersoner som nyligen har genomgått en större operation måste ha gjort det minst 4 veckor innan behandlingen med DS3032b påbörjas, med följande undantag: Vertebroplastik och/eller kyfoplastik, som måste ha utförts minst 1 vecka innan DS3032b påbörjas; Planerad elektiv operation som inte är relaterad till patientens diagnos av multipelt myelom, såsom bråckreparation, kan tillåtas, enligt huvudutredarens bedömning, så länge som den utfördes minst 2 veckor före start av DS3032b, och försökspersonerna har återhämtat sig helt från detta förfarande
16. Försökspersonen måste kunna ge skriftligt informerat samtycke, följa protokollbesök och procedurer och ta oral medicin och inte ha någon aktiv infektion eller komorbiditet som skulle störa behandlingen.
17. Försökspersoner (män och kvinnor) i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel med dubbla barriärer eller undvika samlag under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
18. Försökspersonerna måste vara fullständigt informerade om sin sjukdom och studieprotokollets undersökningskaraktär (inklusive förutsebara risker och möjliga biverkningar).
19. Försökspersoner måste underteckna och datera ett formulär för informerat samtycke som godkänts av institutionell granskningsnämnd (inklusive tillstånd från Health Insurance Portability and Accountability Act, om tillämpligt) innan några studiespecifika procedurer eller tester utförs.
20. Försökspersonerna måste kunna och vilja ge benmärgsbiopsier/aspirater enligt protokollet.
21. Försökspersoner måste vara villiga att genomgå malignitetsgenotypning för TP53-mutation, insättning eller deletion vid screening.
22. Försökspersonerna måste ha en beräknad livslängd på minst 3 månader.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner som får något samtidig prövnings- eller konventionellt medel med känd eller misstänkt aktivitet mot multipelt myelom, eller de vars biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare inte har återhämtat sig till en svårighetsgrad av grad 0 eller grad 1. Försökspersoner med kronisk grad. 2 toxiciteter kan vara berättigade enligt utredarens och MDACC-kontoret för nya läkemedel (IND) (t.ex. grad 2 kemoterapi-inducerad neuropati).
2. Försöksperson som fick någon terapi avsedd att behandla malignitet inom 21 dagar efter första mottagandet av DS-3032b
3. Försökspersoner med en malignitet som innehåller en icke-synonym mutation, insättning eller deletion i TP53-genen bestämd tidigare eller vid screening.
4. Patienter med känd inblandning i centrala nervsystemet med multipelt myelom kommer att uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
5. Försökspersoner med en känd historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som DS3032b.
6. Patienter med en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, enligt rektorns uppfattning Forskare.
7. Försökspersoner som är gravida eller ammar
8. Patienter med en okontrollerad infektion som kräver intravenösa antibiotika, antivirala eller svampdödande medel, känd infektion med humant immunbristvirus eller aktiv hepatit A-, B- eller C-infektion.
9. Försökspersoner med gastrointestinala tillstånd som kan påverka absorptionen av DS-3032b enligt utredarens uppfattning.
10. Försökspersoner med förlängning av korrigerat QT-intervall med Fridericias metod (QTcF) i vila, där medel-QTcF-intervallet är >450 millisekunder (ms) för män och > 470 ms för kvinnor baserat på elektrokardiogram (EKG).
11. Patienter som har behövt plasmaferes och utbyte mindre än 2 veckor före påbörjad behandling med DS3032b.
12. Patienter med en "för närvarande aktiv" andra malignitet, annan än icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen, bör inte inkluderas. Patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen för en tidigare malignitet, är sjukdomsfria från tidigare maligniteter i >5 år och anses av sin läkare löpa mindre än 30 % risk för återfall. Dessutom kommer försökspersoner med basal- eller skivepitelcancer i huden, ytligt karcinom i urinblåsan, karcinom i prostata med ett aktuellt värde för prostataspecifikt antigen (PSA) på <0,5 ng/ml eller cervikal intraepitelial neoplasi att vara berättigade. Slutligen kan försökspersoner som är på hormonbehandling för en historia av antingen prostatacancer eller bröstcancer registreras, förutsatt att det inte har funnits några tecken på sjukdomsprogression under de senaste tre åren.
13. Missbruk eller medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som, enligt Utredarens uppfattning, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten.
14. Försökspersoner med tidigare behandling med en MDM2-hämmare.
15. Icke-kliniska studier indikerar att DS-3032b metaboliseras av CYP3A4/5. Läkemedel som är starka hämmare eller inducerare av dessa enzymer kan förändra PK för DS-3032b och bör därför undvikas. Johannesört (hypericin) kommer därför inte att tillåtas under 30 dagar före och under deltagande i studien. Eftersom DS-3032b är ett substrat för CYP3A4/5 och grapefruktjuice är en CYP3A4/5-hämmare, bör livsmedel eller drycker som innehåller grapefrukt inte tas inom 48 timmar före den initiala dosen av studieläkemedlet och under hela studiens varaktighet.