Estudio de dosis ascendente y expansión exploratoria de DS-3032b, un inhibidor oral de MDM2, en sujetos con mieloma múltiple en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener mieloma en recaída y/o refractario con enfermedad medible, según lo definido por al menos uno de los siguientes: *Nivel de proteína M sérica >/=0.5 g/dL para inmunoglobulina G (IgG), inmunoglobulina A (IgA) o enfermedad de inmunoglobulina M (IgM); * Proteína M o inmunoglobulina D sérica total (IgD) >/= 0,5 g/dL para enfermedad IgD; * Excreción de proteína de mieloma urinario (M) de >/= 200 mg durante un período de 24 horas; * Involucrado nivel de cadenas ligeras libres >/=10 mg/dL, junto con una proporción anormal de cadenas ligeras libres.
2. Los sujetos deben haber recibido al menos tres líneas de terapia para su enfermedad, incluido un inhibidor del proteosoma y un fármaco inmunomodulador (p. ej., lenalidomida), con líneas de terapia separadas por la presencia de progresión documentada de la enfermedad. Usando esta definición, el tratamiento con terapia de inducción, seguida de quimioterapia en dosis altas y trasplante autólogo de células madre, y finalmente por terapia de mantenimiento, constituiría una línea, siempre que el mieloma múltiple no cumpliera los criterios de progresión en ningún momento durante este período.
3. Los sujetos deben tener una enfermedad que haya recaído o sea refractaria después de su terapia más reciente, y la enfermedad progresiva (EP) se define como un aumento del 25 % desde el valor de respuesta más bajo en uno o más de los siguientes: *Proteína M sérica (el aumento absoluto debe ser >/=0,5 g/dL) y/o; * Proteína M en orina (el aumento absoluto debe ser >/=200 mg/24 horas) y/o; * Solo en sujetos sin un nivel medible de proteína M en suero y orina: la diferencia entre los niveles de cadena ligera libre (CLL) involucrada y no involucrada (aumento absoluto) debe ser >10 mg/dL; * Desarrollo definitivo de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas de tejidos blandos o aumento definitivo en el tamaño de lesiones óseas existentes o plasmocitomas de tejidos blandos; * Desarrollo de hipercalcemia (calcio sérico corregido >11,5 mg/dl) que puede atribuirse únicamente al trastorno proliferativo de células plasmáticas.
4. Los sujetos con síndrome conocido de polineuropatía-organomegalia-endocrinopatía-proteína M-lesiones de la piel (POEMS) y los sujetos con mieloma y amiloidosis serán elegibles si tienen una enfermedad medible como se definió anteriormente.
5. Los sujetos deben haber completado su terapia farmacológica más reciente dirigida al mieloma múltiple en los siguientes plazos: * Quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia o una terapia en investigación al menos 2 semanas antes de comenzar con DS3032b; * Corticosteroides al menos 2 semanas antes de comenzar con DS3032b, excepto una dosis equivalente a dexametasona de >/= 4 mg/día; * Nitrosoureas, mostazas nitrogenadas, mitomicina C o anticuerpos monoclonales al menos 6 semanas antes de comenzar con DS3032b; * Trasplante autólogo de células madre al menos 12 semanas antes de comenzar con DS3032b; * Trasplante alogénico de células madre al menos 24 semanas antes de comenzar con DS3032b, y estos sujetos NO deben tener enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica activa de moderada a grave.
6. #5 cont...* Se permite el uso previo y simultáneo de terapia de reemplazo hormonal, el uso de moduladores de la hormona liberadora de gonadotropina para el cáncer de próstata y el uso de análogos de somatostatina para tumores neuroendocrinos si dicha terapia no se ha cambiado dentro de las 8 semanas anteriores estudio de tratamiento farmacológico.
7. Sujetos >/= 18 años
8. Los sujetos deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
9. Los sujetos deben tener evidencia de una función hepática adecuada, definida por lo siguiente: aspartato aminotransferasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) <3 veces el límite superior normal (ULN); Bilirrubina </=1.5 xLSN a menos que se sepa que tiene síndrome de Gilbert o bilirrubina elevada como resultado de hemólisis
10. Los sujetos deben tener evidencia de reservas adecuadas de médula ósea, según lo definido por lo siguiente: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >/=1,000 células/mm^3 sin factores de crecimiento dentro de 1 semana del inicio del tratamiento; Hemoglobina >/= 8 g/dL sin transfusiones de glóbulos rojos dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento; Recuento de plaquetas >/= 70 000 células/mm^3 si la plasmocitosis de la médula < 50 %. Recuento de plaquetas >/= 30 000 células/mm^3 si la plasmocitosis de la médula es >/= 50 %.
11. 10. Los sujetos deben tener evidencia de función renal adecuada, según lo definido por lo siguiente: creatinina sérica dentro de los límites institucionales normales, O si la creatinina está elevada: aclaramiento de creatinina (CrCl) >/= 30 ml/min., medido por un Recolección de orina de 24 horas, o estimada por la fórmula de Cockcroft y Gault: i. Mujer CrCl=[(140 - edad en años) x peso en kg x 0,85]/(72 x creatinina sérica en mg/dL) ii. Hombre CrCl = [(140 - edad en años) x peso en kg x 1,00]/(72 x creatinina sérica en mg/dL)
12. Los sujetos deben tener una función de coagulación sanguínea adecuada, definida como índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) </= 1,5 x ULN
13. Los sujetos deben tener evidencia de una función cardíaca adecuada, definida por lo siguiente: Ausencia de insuficiencia cardíaca congestiva de clase II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) Ausencia de angina o hipertensión no controlada; Ausencia de infarto de miocardio en los 6 meses previos; Ausencia de bradicardia clínicamente significativa u otra arritmia cardíaca no controlada definida como grado 3 o 4 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 4.0
14. Los sujetos que hayan recibido radioterapia dirigida a > 10 % del espacio de la médula ósea deben haberlo completado al menos 2 semanas antes de comenzar la terapia con DS3032b.
15. Los sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor reciente deben haberlo hecho al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con DS3032b, con las siguientes excepciones: Vertebroplastia y/o cifoplastia, que deben haberse realizado al menos 1 semana antes de comenzar el DS3032b; Se puede permitir la cirugía electiva planificada no relacionada con el diagnóstico de mieloma múltiple del sujeto, como la reparación de una hernia, a discreción del investigador principal, siempre que se haya realizado al menos 2 semanas antes de comenzar con DS3032b y los sujetos se hayan recuperado completamente de este procedimiento
16. El sujeto debe ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito, cumplir con las visitas y los procedimientos del protocolo, tomar medicamentos por vía oral y no tener ninguna infección activa o comorbilidad que pudiera interferir con la terapia.
17. Los sujetos (hombres y mujeres) en edad fértil/reproductiva deben aceptar usar medidas anticonceptivas de doble barrera o evitar las relaciones sexuales durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
18. Los sujetos deben estar completamente informados sobre su enfermedad y la naturaleza de investigación del protocolo del estudio (incluidos los riesgos previsibles y los posibles efectos secundarios).
19. Los sujetos deben firmar y fechar un formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (incluida la autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico, si corresponde) antes de realizar cualquier procedimiento o prueba específico del estudio.
20. Los sujetos deben poder y estar dispuestos a proporcionar biopsias/aspirados de médula ósea según lo solicite el protocolo.
21. Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a un genotipado de malignidad para la mutación, inserción o eliminación de TP53 en la selección.
22. Los sujetos deben tener una esperanza de vida estimada de al menos 3 meses.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que están recibiendo cualquier agente convencional o en investigación concurrente con actividad conocida o sospechada contra el mieloma múltiple, o aquellos cuyos eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes no se han recuperado a una gravedad de grado 0 o grado 1. Sujetos con grado crónico 2 toxicidades pueden ser elegibles a discreción del investigador y la oficina de investigación de nuevos fármacos (IND) del MDACC (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2).
2. Sujeto que recibió cualquier terapia destinada a tratar la malignidad dentro de los 21 días posteriores a la primera recepción de DS-3032b
3. Sujetos con una neoplasia maligna que contiene una mutación, inserción o deleción no sinónima en el gen TP53 determinada previamente o en la selección.
4. Los sujetos con afectación conocida del sistema nervioso central con mieloma múltiple serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
5. Sujetos con antecedentes conocidos de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a DS3032b.
6. Sujetos con una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, en opinión del Director Investigador.
7. Sujetos que están embarazadas o amamantando
8. Sujetos con una infección no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o infección activa por hepatitis A, B o C.
9. Sujetos con condiciones gastrointestinales que pudieran afectar la absorción de DS-3032b a juicio del Investigador.
10. Sujetos con prolongación del intervalo QT corregido por el método de Fridericia (QTcF) en reposo, donde el intervalo QTcF medio es > 450 milisegundos (ms) para hombres y > 470 ms para mujeres según el electrocardiograma (ECG).
11. Sujetos que han requerido plasmaféresis y recambio menos de 2 semanas antes del inicio de la terapia con DS3032b.
12. Los sujetos con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa", que no sea cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ del cuello uterino, no deben inscribirse. No se considera que los sujetos tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado el tratamiento para una neoplasia maligna anterior, están libres de enfermedades malignas previas durante >5 años y su médico considera que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída. Además, serán elegibles los sujetos con carcinoma de piel de células basales o escamosas, carcinoma superficial de vejiga, carcinoma de próstata con un valor actual de antígeno prostático específico (PSA) de <0,5 ng/mL o neoplasia intraepitelial cervical. Finalmente, los sujetos que están en terapia hormonal por antecedentes de cáncer de próstata o cáncer de mama pueden inscribirse, siempre que no haya evidencia de progresión de la enfermedad durante los tres años anteriores.
13. Abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales que, en opinión del Investigador, puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
14. Sujetos con tratamiento previo con un inhibidor de MDM2.
15. Los estudios no clínicos indican que DS-3032b es metabolizado por CYP3A4/5. Los fármacos que son inhibidores o inductores potentes de estas enzimas pueden alterar la farmacocinética de DS-3032b y, por lo tanto, deben evitarse. Por lo tanto, no se permitirá la hierba de San Juan (hipericina) durante los 30 días anteriores y durante la participación en el estudio. Debido a que DS-3032b es un sustrato para CYP3A4/5 y el jugo de toronja es un inhibidor de CYP3A4/5, no se deben tomar alimentos o bebidas que contengan toronja dentro de las 48 horas anteriores a la dosis inicial del fármaco del estudio y durante la duración del estudio.