재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종 대상자에서 경구용 MDM2 억제제인 ​​DS-3032b의 용량 상승 및 탐색적 확장 연구

포함 기준:

1. 피험자는 다음 중 하나 이상으로 정의된 측정 가능한 질병을 동반한 재발성 및/또는 불응성 골수종을 가져야 합니다. *혈청 M-단백질 수준 >/= 면역글로불린 G(IgG), 면역글로불린 A(IgA) 또는 면역글로불린 M(IgM) 질환; * M-단백질 또는 총 혈청 면역글로불린 D(IgD) >/= IgD 질환의 경우 0.5g/dL; * 요로 골수종(M) - 24시간 동안 >/= 200 mg의 단백질 배설; * 비정상적인 자유 경쇄 비율과 함께 포함된 자유 경쇄 수준 >/=10 mg/dL.
2. 피험자는 프로테아좀 억제제 및 면역 조절 약물(예: 레날리도마이드)을 포함하여 자신의 질병에 대해 적어도 세 가지 치료법을 받았어야 하며, 문서화된 질병 진행의 존재에 따라 치료법이 구분됩니다. 이 정의를 사용하면, 다발성 골수종이 이 기간 동안 어느 시점에서도 진행 기준을 충족하지 않는다면, 유도 요법으로 치료한 다음 고용량 화학 요법 및 자가 줄기 세포 이식, 마지막으로 유지 요법으로 치료하는 것이 하나의 라인을 구성합니다.
3. 피험자는 가장 최근의 치료 후에 재발 및/또는 불응성인 질병이 있어야 하며 진행성 질병(PD)은 다음 중 하나 이상에서 가장 낮은 반응 값에서 25% 증가로 정의됩니다. *혈청 M-단백질 (절대 증가는 >/=0.5g/dL이어야 함) 및/또는; * 소변 M-단백질(절대 증가는 >/=200mg/24시간이어야 함) 및/또는; * 측정 가능한 혈청 및 소변 M 단백질 수치가 없는 피험자에 한함: 관련 및 관련되지 않은 자유 경쇄(FLC) 수치(절대 증가) 간의 차이는 >10mg/dL이어야 합니다. * 새로운 뼈 병변 또는 연조직 형질세포종의 확실한 발달 또는 기존 뼈 병변 또는 연조직 형질세포종의 크기의 확실한 증가; * 전적으로 형질 세포 증식 장애에 기인할 수 있는 고칼슘혈증(보정된 혈청 칼슘 >11.5 mg/dL)의 발생.
4. 알려진 다발신경병증-기관비대-내분비병증-M 단백질-피부 병변(POEMS) 증후군이 있는 피험자와 골수종 및 아밀로이드증이 있는 피험자는 위에서 정의한 측정 가능한 질병이 있는 경우 자격이 있습니다.
5. 피험자는 다음 기간에 다발성 골수종에 대한 가장 최근의 약물 요법을 완료해야 합니다. * DS3032b를 시작하기 최소 2주 전에 코르티코스테로이드(>/=4 mg/일의 덱사메타손과 동등한 용량 제외); * DS3032b를 시작하기 최소 6주 전에 니트로소우레아, 질소 머스타드, 미토마이신 C 또는 단클론 항체; * DS3032b를 시작하기 최소 12주 전에 자가 줄기 세포 이식; * DS3032b를 시작하기 최소 24주 전에 동종이계 줄기 세포 이식을 받아야 하며, 이러한 피험자는 중등도에서 중증의 활성 급성 또는 만성 이식편대숙주병(GVHD)이 없어야 합니다.
6. #5 계속...* 호르몬 대체 요법의 이전 및 동시 사용, 전립선암에 대한 성선 자극 호르몬 분비 호르몬 조절제 사용, 신경내분비 종양에 대한 소마토스타틴 유사체 사용은 이러한 요법이 이전 8주 이내에 변경되지 않은 경우 허용됩니다. 약물 치료를 연구합니다.
7. 과목 >/= 18세
8. 피험자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0, 1 또는 2여야 합니다.
9. 피험자는 다음에 정의된 바와 같이 적절한 간 기능의 증거를 가지고 있어야 합니다: 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)/알라닌 트랜스아미나제(ALT) < 3 x 정상 상한치(ULN); 길버트 증후군 또는 용혈로 인한 빌리루빈 상승이 있는 것으로 알려지지 않은 한 빌리루빈 </=1.5 xULN
10. 피험자는 다음에 정의된 바와 같이 적절한 골수 비축의 증거를 가지고 있어야 합니다. 절대 호중구 수(ANC) >/= 치료 시작 1주 이내에 성장 인자 없이 1,000개 세포/mm^3; 치료 개시 2주 이내에 적혈구 수혈 없이 헤모글로빈 >/=8 g/dL; 혈소판 수 >/= 골수 형질세포증 < 50%인 경우 70,000개 세포/mm^3. 골수 형질세포증이 >/= 50%인 경우 혈소판 수 >/=30,000개 세포/mm^3.
11. 10. 피험자는 다음에 정의된 바와 같이 적절한 신장 기능의 증거를 가지고 있어야 합니다: 기관 정상 한계 내의 혈청 크레아티닌, 또는 크레아티닌이 상승된 경우: 크레아티닌 청소율(CrCl) >/=30 mL/min. 24시간 소변 수집 또는 Cockcroft 및 Gault 공식으로 추정: i. 여성 CrCl = [(140 - 연령) x 체중(kg) x 0.85]/(72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)) ii. 남성 CrCl = [(140 - 나이) x 체중(kg) x 1.00]/(72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL))
12. 피험자는 INR(International Normalized Ratio) 및 aPTT(Activated Partial Thromboplastin Time) </= 1.5 x ULN으로 정의되는 적절한 혈액 응고 기능을 가지고 있어야 합니다.
13. 피험자는 다음에 정의된 바와 같이 적절한 심장 기능의 증거를 가지고 있어야 합니다. New York Heart Association(NYHA) 클래스 II, III 또는 IV 울혈성 심부전의 부재 조절되지 않는 협심증 또는 고혈압의 부재; 지난 6개월 동안 심근경색이 없었음; 국립암연구소(NCI) 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 4.0에 따라 3등급 또는 4등급으로 정의된 임상적으로 유의한 서맥 또는 기타 조절되지 않는 심장 부정맥의 부재
14. 골수 공간의 > 10%를 대상으로 하는 방사선 요법을 받은 피험자는 DS3032b로 요법을 시작하기 최소 2주 전에 이를 완료해야 합니다.
15. 최근 대수술을 받은 피험자는 DS3032b 치료를 시작하기 최소 4주 전에 수술을 받아야 합니다. 단, 다음은 예외입니다. 대상자의 다발성 골수종 진단과 관련이 없는 계획된 선택적 수술(예: 탈장 복구)은 DS3032b를 시작하기 최소 2주 전에 수행되었으며 대상자가 완전히 회복된 경우 주 연구자의 재량에 따라 허용될 수 있습니다. 이 절차
16. 피험자는 서면 동의서를 제공하고, 프로토콜 방문 및 절차를 준수하고, 경구 약물을 복용할 수 있어야 하며, 치료를 방해할 활성 감염 또는 동반 질환이 없어야 합니다.
17. 가임/생식 가능성이 있는 피험자(남성 및 여성)는 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 90일 동안 이중 장벽 피임법을 사용하거나 성교를 피하는 데 동의해야 합니다.
18. 피험자는 자신의 질병 및 연구 프로토콜의 조사 특성(예측 가능한 위험 및 가능한 부작용 포함)에 대해 충분히 알고 있어야 합니다.
19. 피험자는 연구 관련 절차 또는 테스트를 수행하기 전에 임상시험심사위원회(Institutional Review Board) 승인 동의서(해당되는 경우 건강 보험 이동성 및 책임법 승인 포함)에 서명하고 날짜를 기입해야 합니다.
20. 피험자는 프로토콜에서 요청한 대로 골수 생검/흡인을 제공할 수 있고 제공할 의향이 있어야 합니다.
21. 피험자는 스크리닝 시 TP53 돌연변이, 삽입 또는 결실에 대한 악성 유전자형 검사를 받을 의향이 있어야 합니다.
22. 피험자는 예상 수명이 최소 3개월 이상이어야 합니다.

제외 기준:

1. 다발성 골수종에 대한 활성이 알려졌거나 의심되는 동시 연구용 또는 기존 제제를 투여받는 피험자 또는 4주보다 먼저 투여된 제제로 인한 부작용이 0등급 또는 1등급의 중증도로 회복되지 않은 피험자. 만성 등급을 가진 피험자 2가지 독성은 조사자 및 MDACC 조사 신약(IND) 사무국의 재량에 따라 적격일 수 있습니다(예: 2등급 화학요법 유발 신경병증).
2. DS-3032b를 처음 수령한 후 21일 이내에 악성 치료를 목적으로 치료를 받은 피험자
3. 이전에 또는 스크리닝 시에 결정된 TP53 유전자의 동의어가 아닌 돌연변이, 삽입 또는 결실을 포함하는 악성 종양이 있는 피험자.
4. 다발성 골수종을 동반한 중추신경계 침범이 있는 것으로 알려진 피험자는 예후가 좋지 않고 종종 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하기 때문에 이 임상 시험에서 제외됩니다.
5. DS3032b와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 알려진 이력이 있는 피험자.
6. 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요구 사항 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질병이 있는 피험자, 교장의 의견 조사자.
7. 임신 중이거나 수유 중인 피험자
8. 정맥 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제를 필요로 하는 제어되지 않는 감염, 알려진 인간 면역결핍 바이러스 감염 또는 활동성 A, B 또는 C형 간염 감염이 있는 피험자.
9. 연구자의 의견에 따라 DS-3032b의 흡수에 영향을 줄 수 있는 위장 상태를 가진 피험자.
10. 심전도(ECG) 기준으로 평균 QTcF 간격이 남성의 경우 >450밀리초(ms)이고 여성의 경우 >470ms인 안정 시 Fridericia 방법(QTcF)에 의해 교정된 QT 간격이 연장된 피험자.
11. DS3032b로 치료를 시작하기 전 2주 이내에 혈장분리반출술 및 교환이 필요한 피험자.
12. 비흑색종 피부암 및 자궁경부 상피내암 이외의 "현재 활동성" 2차 악성종양이 있는 피험자는 등록해서는 안 됩니다. 피험자가 이전 악성 종양에 대한 치료를 완료하고 >5년 동안 이전 악성 종양이 없고 재발 위험이 30% 미만인 것으로 의사가 간주하는 경우 피험자는 "현재 활동성" 악성 종양을 가진 것으로 간주되지 않습니다. 또한, 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 방광의 표재성 암종, 현재 전립선 특이 항원(PSA) 값이 0.5ng/mL 미만인 전립선 암종 또는 자궁경부 상피내 신생물이 있는 피험자가 자격이 있습니다. 마지막으로, 이전 3년 동안 질병 진행의 증거가 없었다면 전립선암 또는 유방암의 병력에 대해 호르몬 요법을 받고 있는 피험자가 등록할 수 있습니다.
13. 물질 남용 또는 조사자의 의견에 따라 임상 연구에 피험자의 참여 또는 임상 연구 결과의 평가를 방해할 수 있는 의학적, 심리적 또는 사회적 조건.
14. MDM2 억제제로 사전 치료를 받은 피험자.
15. 비임상 연구에 따르면 DS-3032b는 CYP3A4/5에 의해 대사됩니다. 이러한 효소의 강력한 억제제 또는 유도제인 약물은 DS-3032b의 PK를 변경할 수 있으므로 피해야 합니다. 따라서 St. John's wort(하이페리신)는 연구 참여 전과 참여 중 30일 동안 허용되지 않습니다. DS-3032b는 CYP3A4/5의 기질이고 자몽 주스는 CYP3A4/5 억제제이기 때문에 자몽을 함유한 식품 또는 음료는 연구 약물의 초기 투여 전 48시간 이내에 그리고 연구 기간 내내 섭취해서는 안 됩니다.