Studie vzestupné dávky a explorativní expanze DS-3032b, perorálního inhibitoru MDM2, u pacientů s relapsem a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít relabující a/nebo refrakterní myelom s měřitelným onemocněním, jak je definováno alespoň jedním z následujících: *Hladina M-proteinu v séru >/=0,5 g/dl pro imunoglobulin G (IgG), imunoglobulin A (IgA) nebo onemocnění imunoglobulinu M (IgM); * M-protein nebo celkový sérový imunoglobulin D (IgD) >/=0,5 g/dl pro onemocnění IgD; * Vylučování myelomového (M)-proteinu močí >/= 200 mg za 24 hodin; * Hladina volného lehkého řetězce >/=10 mg/dl spolu s abnormálním poměrem volných lehkých řetězců.
2. Subjekty musely mít alespoň tři linie terapie svého onemocnění, včetně inhibitoru proteazomu a imunomodulačního léčiva (např. lenalidomid), přičemž linie terapie byly odděleny přítomností zdokumentované progrese onemocnění. Při použití této definice by léčba indukční terapií, následovaná vysokodávkovou chemoterapií a transplantací autologních kmenových buněk a nakonec udržovací terapií, tvořila jednu linii za předpokladu, že mnohočetný myelom v žádném okamžiku během tohoto období nesplňoval kritéria pro progresi.
3. Subjekty musí mít onemocnění, které po poslední terapii relabovalo a/nebo refrakternilo, přičemž progresivní onemocnění (PD) je definováno jako zvýšení o 25 % od nejnižší hodnoty odpovědi v některém nebo více z následujících: *Sérový M-protein (absolutní zvýšení musí být >/=0,5 g/dl) a/nebo; * M-protein v moči (absolutní nárůst musí být >/=200 mg/24 hodin) a/nebo; * Pouze u subjektů bez měřitelné hladiny M proteinu v séru a moči: rozdíl mezi hladinami zúčastněných a nezúčastněných volných lehkých řetězců (FLC) (absolutní zvýšení) musí být >10 mg/dl; * Jednoznačný vývoj nových kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání nebo jednoznačné zvýšení velikosti stávajících kostních lézí nebo plazmocytomů měkkých tkání; * Rozvoj hyperkalcémie (upravený sérový vápník > 11,5 mg/dl), kterou lze přičíst pouze proliferativní poruše plazmatických buněk.
4. Subjekty se známým syndromem polyneuropatie-organomegalie-endokrinopatie-M protein-kožní léze (POEMS) a subjekty s myelomem a amyloidózou budou způsobilé, pokud mají měřitelné onemocnění, jak je definováno výše.
5. Subjekty musí dokončit svou nejnovější lékovou terapii zaměřenou na mnohočetný myelom v následujících časových rámcích: * Chemoterapie, biologická terapie, imunoterapie nebo testovaná terapie alespoň 2 týdny před zahájením DS3032b; * Kortikosteroidy alespoň 2 týdny před zahájením léčby DS3032b, s výjimkou dávky ekvivalentní dexametazonu >/=4 mg/den; * Nitromočoviny, dusíkaté yperity, mitomycin C nebo monoklonální protilátky alespoň 6 týdnů před zahájením DS3032b; * Autologní transplantace kmenových buněk alespoň 12 týdnů před zahájením DS3032b; * Alogenní transplantace kmenových buněk alespoň 24 týdnů před zahájením DS3032b a tito jedinci také NESMÍ mít středně těžkou až těžkou aktivní akutní nebo chronickou reakci štěpu proti hostiteli (GVHD).
6. #5 pokračování...* Předchozí a současné užívání hormonální substituční terapie, použití modulátorů hormonu uvolňujícího gonadotropiny u rakoviny prostaty a použití analogů somatostatinu u neuroendokrinních nádorů je povoleno, pokud taková terapie nebyla změněna během 8 týdnů před studovat léčbu drogami.
7. Subjekty >/= 18 let
8. Subjekty musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
9. Subjekty musí mít průkaz adekvátní jaterní funkce, jak je definováno následovně: aspartátaminotransferáza (AST)/alanintransamináza (ALT) <3 x horní hranice normálu (ULN); Bilirubin </=1,5 x ULN, pokud není známo, že má Gilbertův syndrom nebo zvýšený bilirubin v důsledku hemolýzy
10. Subjekty musí mít důkaz o adekvátních rezervách kostní dřeně, jak je definováno následovně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >/=1 000 buněk/mm^3 bez růstových faktorů během 1 týdne od zahájení léčby; Hemoglobin >/=8 g/dl bez transfuze červených krvinek do 2 týdnů od zahájení léčby; Počet krevních destiček >/=70 000 buněk/mm^3, pokud je plazmocytóza dřeně < 50 %. Počet krevních destiček >/=30 000 buněk/mm^3, pokud je plazmocytóza dřeně >/= 50 %.
11. 10. Subjekty musí mít důkaz o adekvátní renální funkci, jak je definováno následovně: Sérový kreatinin v rámci ústavních normálních limitů NEBO pokud je kreatinin zvýšený: Clearance kreatininu (CrCl) >/=30 ml/min. 24hodinový sběr moči nebo odhadem podle Cockcroftova a Gaultova vzorce: i. Žena CrCl=[(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85]/(72 x sérový kreatinin v mg/dl) ii. Muž CrCl = [(140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00]/(72 x sérový kreatinin v mg/dl)
12. Subjekty musí mít adekvátní funkci srážení krve, definovanou jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) </= 1,5 x ULN
13. Subjekty musí mít důkaz o adekvátní srdeční funkci, jak je definováno následovně: Absence New York Heart Association (NYHA) třídy II, III nebo IV městnavé srdeční selhání Absence nekontrolované anginy pectoris nebo hypertenze; Absence infarktu myokardu v předchozích 6 měsících; Absence klinicky významné bradykardie nebo jiné nekontrolované srdeční arytmie definované jako stupeň 3 nebo 4 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 4.0
14. Jedinci, kteří podstoupili radiační terapii zaměřenou na > 10 % prostoru kostní dřeně, ji musí absolvovat alespoň 2 týdny před zahájením terapie DS3032b.
15. Subjekty, které v nedávné době podstoupily jakoukoli větší operaci, tak musí učinit alespoň 4 týdny před zahájením léčby DS3032b, s následujícími výjimkami: Vertebroplastika a/nebo kyfoplastika, která musí být provedena alespoň 1 týden před zahájením léčby DS3032b; Plánovaná elektivní operace nesouvisející s diagnózou mnohočetného myelomu subjektu, jako je oprava kýly, může být povolena podle uvážení hlavního zkoušejícího, pokud byla provedena alespoň 2 týdny před zahájením léčby DS3032b a pokud se subjekty plně zotavily z tento postup
16. Subjekt musí být schopen poskytnout písemný informovaný souhlas, dodržovat protokolární návštěvy a postupy a užívat perorální léky a nemá žádnou aktivní infekci nebo komorbiditu, která by interferovala s léčbou.
17. Subjekty (muž a žena) ve fertilním/reprodukčním potenciálu musí souhlasit s použitím dvoubariérových antikoncepčních opatření nebo se vyhnout pohlavnímu styku během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
18. Subjekty musí být plně informovány o své nemoci a vyšetřovací povaze protokolu studie (včetně předvídatelných rizik a možných vedlejších účinků).
19. Subjekty musí před provedením jakýchkoli postupů nebo testů specifických pro studii podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu schválený Institutional Review Board (včetně povolení Health Insurance Portability and Accountability Act, pokud je to relevantní).
20. Subjekty musí být schopny a ochotny poskytovat biopsie/aspiráty kostní dřeně, jak vyžaduje protokol.
21. Subjekty musí být ochotny podstoupit genotypizaci malignity pro mutaci, inzerci nebo deleci TP53 při screeningu.
22. Subjekty musí mít odhadovanou délku života alespoň 3 měsíce.

Kritéria vyloučení:

1. Jedinci, kteří současně dostávají jakoukoli zkoumanou nebo konvenční látku se známou nebo suspektní aktivitou proti mnohočetnému myelomu, nebo ti, u nichž se nežádoucí účinky způsobené látkami podanými více než 4 týdny dříve nezotavily na závažnost stupně 0 nebo stupně 1. Subjekty s chronickým stupněm 2 toxicity mohou být způsobilé podle uvážení zkoušejícího a úřadu pro výzkum nových léků (IND) MDACC (např. neuropatie vyvolaná chemoterapií 2. stupně).
2. Subjekt, který dostal jakoukoli terapii určenou k léčbě malignity do 21 dnů od prvního obdržení DS-3032b
3. Subjekty s maligním onemocněním, které obsahuje nesynonymní mutaci, inzerci nebo deleci v genu TP53 určené dříve nebo při screeningu.
4. Subjekty se známým postižením centrálního nervového systému mnohočetným myelomem budou z této klinické studie vyloučeny kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
5. Subjekty se známou historií alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako DS3032b.
6. Subjekty s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by podle názoru ředitele omezovaly soulad s požadavky studie Vyšetřovatel.
7. Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící
8. Subjekty s nekontrolovanou infekcí vyžadující intravenózní antibiotika, antivirotika nebo antimykotika, známou infekcí virem lidské imunodeficience nebo aktivní infekcí hepatitidou A, B nebo C.
9. Subjekty s gastrointestinálními stavy, které by podle názoru výzkumníka mohly ovlivnit absorpci DS-3032b.
10. Subjekty s prodloužením korigovaného QT intervalu Fridericiovou metodou (QTcF) v klidu, kde průměrný interval QTcF je >450 milisekund (ms) pro muže a > 470 ms pro ženy na základě elektrokardiogramu (EKG).
11. Subjekty, které vyžadovaly plazmaferézu a výměnu méně než 2 týdny před zahájením léčby DS3032b.
12. Subjekty s "aktuálně aktivní" druhou malignitou, jinou než nemelanomový karcinom kůže a karcinom in situ děložního čípku, by neměly být zařazovány. Subjekty se nepovažují za "aktuálně aktivní" zhoubné nádory, pokud dokončily léčbu předchozího zhoubného nádoru, nemají onemocnění po dobu > 5 let a jejich lékař se domnívá, že mají méně než 30% riziko relapsu. Kromě toho budou způsobilí jedinci s bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže, povrchovým karcinomem močového měchýře, karcinomem prostaty s aktuální hodnotou prostatického specifického antigenu (PSA) < 0,5 ng/ml nebo cervikální intraepiteliální neoplazií. Konečně, subjekty, které jsou na hormonální terapii pro anamnézu buď rakoviny prostaty nebo rakoviny prsu, se mohou zapsat za předpokladu, že během předchozích tří let nebyla prokázána progrese onemocnění.
13. Zneužívání látek nebo zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které podle názoru zkoušejícího mohou narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
14. Subjekty s předchozí léčbou inhibitorem MDM2.
15. Neklinické studie ukazují, že DS-3032b je metabolizován CYP3A4/5. Léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory těchto enzymů, mohou změnit PK DS-3032b, a proto je třeba se jim vyhnout. Třezalka tečkovaná (hypericin) proto nebude povolena po dobu 30 dnů před a během účasti ve studii. Protože DS-3032b je substrátem pro CYP3A4/5 a grapefruitový džus je inhibitorem CYP3A4/5, neměly by se potraviny nebo nápoje obsahující grapefruit užívat během 48 hodin před počáteční dávkou studovaného léku a po celou dobu trvání studie.