Stigende dose og eksplorativ utvidelsesstudie av DS-3032b, en oral MDM2-hemmer, hos personer med residiverende og/eller refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha residiverende og/eller refraktært myelom med målbar sykdom, som definert av minst ett av følgende: *Serum M-proteinnivå >/=0,5 g/dL for Immunoglobulin G (IgG), Immunoglobulin A (IgA), eller Immunoglobulin M (IgM) sykdom; * M-protein eller totalt serum Immunoglobulin D (IgD) >/=0,5 g/dL for IgD-sykdom; * Urinmyelom (M)-proteinutskillelse på >/= 200 mg over en 24-timers periode; * Involvert fri lettkjedenivå >/=10 mg/dL, sammen med et unormalt fri lettkjedeforhold.
2. Forsøkspersonene må ha hatt minst tre behandlingslinjer for sykdommen, inkludert en proteasomhemmer og immunmodulerende medikament (f.eks. lenalidomid), med behandlingslinjer atskilt ved tilstedeværelse av dokumentert sykdomsprogresjon. Ved å bruke denne definisjonen vil behandling med induksjonsterapi, etterfulgt av høydose kjemoterapi og autolog stamcelletransplantasjon, og til slutt ved vedlikeholdsterapi, utgjøre én linje, forutsatt at myelomatose ikke oppfyller kriteriene for progresjon på noe tidspunkt i denne perioden.
3. Pasienter må ha sykdom som har fått tilbakefall og/eller refraktær etter sin siste behandling, med progressiv sykdom (PD) som defineres som en økning på 25 % fra den laveste responsverdien i ett eller flere av følgende: *Serum M-protein (den absolutte økningen må være >/=0,5 g/dL) og/eller; * Urin M-protein (den absolutte økningen må være >/=200 mg/24 timer) og/eller; * Kun hos forsøkspersoner uten et målbart M-proteinnivå i serum og urin: forskjellen mellom nivåer av involvert og ikke-involvert fri lettkjede (FLC) (absolutt økning) må være >10 mg/dL; * Definitiv utvikling av nye beinlesjoner eller bløtvevsplasmacytomer eller klar økning i størrelsen på eksisterende benlesjoner eller bløtvevsplasmacytomer; * Utvikling av hyperkalsemi (korrigert serumkalsium >11,5 mg/dL) som utelukkende kan tilskrives plasmacelleproliferativ lidelse.
4. Personer med kjent polynevropati-organomegali-endokrinopati-M protein-hudlesjon (POEMS) syndrom, og personer med myelom og amyloidose vil være kvalifisert dersom de har målbar sykdom som definert ovenfor.
5. Forsøkspersonene må ha fullført sin siste medikamentbehandling rettet mot multippelt myelom i følgende tidsrammer: * Kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller en undersøkelsesbehandling minst 2 uker før oppstart av DS3032b; * Kortikosteroider minst 2 uker før oppstart av DS3032b, bortsett fra en dose tilsvarende deksametason på >/=4 mg/dag; * Nitrosourea, nitrogensennep, mitomycin C eller monoklonale antistoffer minst 6 uker før oppstart av DS3032b; * Autolog stamcelletransplantasjon minst 12 uker før oppstart av DS3032b; * Allogen stamcelletransplantasjon minst 24 uker før oppstart av DS3032b, og disse forsøkspersonene må heller IKKE ha moderat til alvorlig aktiv akutt eller kronisk graft versus host disease (GVHD).
6. #5 forts...* Tidligere og samtidig bruk av hormonerstatningsterapi, bruk av gonadotropinfrigjørende hormonmodulatorer for prostatakreft og bruk av somatostatinanaloger for nevroendokrine svulster er tillatt dersom slik behandling ikke er endret innen 8 uker før studere medikamentell behandling.
7. Forsøkspersoner >/= 18 år
8. Emner må ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0, 1 eller 2
9. Pasienter må ha bevis for adekvat leverfunksjon, som definert av følgende: aspartataminotransferase (AST)/alanintransaminase (ALT) <3 x øvre normalgrense (ULN); Bilirubin </=1,5 xULN med mindre kjent for å ha Gilberts syndrom eller forhøyet bilirubin som følge av hemolyse
10. Pasienter må ha bevis for tilstrekkelige benmargsreserver, som definert av følgende: Absolutt antall nøytrofile celler (ANC) >/=1000 celler/mm^3 uten vekstfaktorer innen 1 uke etter oppstart av behandling; Hemoglobin >/=8 g/dL uten transfusjoner av røde blodlegemer innen 2 uker etter behandlingsstart; Blodplateantall >/=70 000 celler/mm^3 hvis margplasmacytose < 50 %. Blodplateantall >/=30 000 celler/mm^3 hvis margplasmacytose >/= 50 %.
11. 10. Forsøkspersonene må ha bevis på adekvat nyrefunksjon, som definert av følgende: Serumkreatinin innenfor de institusjonelle normale grensene, ELLER hvis kreatininet er forhøyet: Kreatininclearance (CrCl) >/=30 ml/min., målt ved en 24-timers urinsamling, eller estimert etter Cockcroft og Gault-formelen: i. Kvinne CrCl=[(140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85]/(72 x serumkreatinin i mg/dL) ii. Mannlig CrCl = [(140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00]/(72 x serumkreatinin i mg/dL)
12. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon, definert som International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) </= 1,5 x ULN
13. Forsøkspersonene må ha bevis for adekvat hjertefunksjon, som definert av følgende: Fravær av New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV kongestiv hjertesvikt Fravær av ukontrollert angina eller hypertensjon; Fravær av hjerteinfarkt de siste 6 månedene; Fravær av klinisk signifikant bradykardi eller annen ukontrollert hjertearytmi definert som grad 3 eller 4 i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versjon 4.0
14. Pasienter som har mottatt strålebehandling rettet mot > 10 % av benmargsrommet må ha fullført dette minst 2 uker før behandlingsstart med DS3032b.
15. Pasienter som nylig har gjennomgått en større operasjon, må ha gjort det minst 4 uker før behandlingsstart med DS3032b, med følgende unntak: Vertebroplastikk og/eller kyfoplastikk, som må ha blitt utført minst 1 uke før oppstart av DS3032b; Planlagt elektiv kirurgi som ikke er relatert til pasientens diagnose av myelomatose, som for eksempel brokkreparasjon, kan tillates, etter hovedetterforskerens skjønn, så lenge den ble utført minst 2 uker før oppstart av DS3032b, og forsøkspersonene har kommet seg helt fra denne prosedyren
16. Forsøkspersonen må kunne gi skriftlig informert samtykke, overholde protokollbesøk og prosedyrer, og ta orale medisiner, og har ingen aktiv infeksjon eller komorbiditet som kan forstyrre behandlingen.
17. Forsøkspersoner (mann og kvinne) i fertil/reproduktivt potensial må godta å bruke doble barriere-prevensjonstiltak eller unngå samleie under studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
18. Forsøkspersonene må informeres fullt ut om sykdommen deres og undersøkelsens karakter av studieprotokollen (inkludert forutsigbare risikoer og mulige bivirkninger).
19. Forsøkspersonene må signere og datere et skjema for informert samtykke (inkludert autorisasjon fra Health Insurance Portability and Accountability Act, hvis aktuelt) som er godkjent av institusjonsvurderingskomiteen, før studiespesifikke prosedyrer eller tester utføres.
20. Forsøkspersonene må kunne og være villige til å gi benmargsbiopsier/aspirater som forespurt i protokollen.
21. Forsøkspersonene må være villige til å gjennomgå malignitetsgenotyping for TP53-mutasjon, -innsetting eller -sletting ved screening.
22. Forsøkspersonene må ha en forventet levetid på minst 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som samtidig får et undersøkelsesmiddel eller konvensjonelt middel med kjent eller mistenkt aktivitet mot multippelt myelom, eller de hvis bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere ikke har kommet seg til en alvorlighetsgrad på grad 0 eller grad 1. Personer med kronisk grad 2 toksisiteter kan være kvalifiserte etter skjønn fra Investigator og MDACC-kontoret for ny medisin (IND) (f.eks. grad 2 kjemoterapi-indusert nevropati).
2. Person som mottok behandlinger beregnet på å behandle malignitet innen 21 dager etter første mottak av DS-3032b
3. Personer med en malignitet som inneholder en ikke-synonym mutasjon, innsetting eller delesjon i TP53-genet bestemt tidligere eller ved screening.
4. Personer med kjent involvering av sentralnervesystemet med multippelt myelom vil bli ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser.
5. Personer med en kjent historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som DS3032b.
6. Personer med en ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, etter rektors mening Etterforsker.
7. Personer som er gravide eller ammer
8. Personer med en ukontrollert infeksjon som krever intravenøse antibiotika, antivirale eller soppdrepende midler, kjent humant immunsviktvirusinfeksjon eller aktiv hepatitt A-, B- eller C-infeksjon.
9. Personer med gastrointestinale tilstander som kan påvirke absorpsjonen av DS-3032b etter etterforskerens oppfatning.
10. Personer med forlengelse av korrigert QT-intervall ved Fridericias metode (QTcF) i hvile, der gjennomsnittlig QTcF-intervall er >450 millisekunder (ms) for menn og > 470 ms for kvinner basert på elektrokardiogram (EKG).
11. Pasienter som har krevd plasmaferese og bytte mindre enn 2 uker før oppstart av behandling med DS3032b.
12. Personer med en "aktuelt aktiv" andre malignitet, annet enn ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen, bør ikke registreres. Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandling for en tidligere malignitet, er sykdomsfrie fra tidligere maligniteter i >5 år, og av legen anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall. I tillegg vil forsøkspersoner med basal- eller plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekarsinom, prostatakarsinom med en gjeldende prostataspesifikt antigen (PSA) verdi på <0,5 ng/ml, eller cervikal intraepitelial neoplasi være kvalifisert. Til slutt kan forsøkspersoner som er på hormonbehandling for en historie med enten prostatakreft eller brystkreft registrere seg, forutsatt at det ikke har vært bevis på sykdomsprogresjon i løpet av de tre foregående årene.
13. Rusmisbruk eller medisinske, psykologiske eller sosiale forhold som, etter etterforskerens oppfatning, kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene.
14. Personer med tidligere behandling med en MDM2-hemmer.
15. Ikke-kliniske studier indikerer at DS-3032b metaboliseres av CYP3A4/5. Legemidler som er sterke hemmere eller indusere av disse enzymene kan endre PK til DS-3032b og bør derfor unngås. Johannesurt (hypericin) vil derfor ikke være tillatt i 30 dager før og under deltakelse i studien. Fordi DS-3032b er et substrat for CYP3A4/5 og grapefruktjuice er en CYP3A4/5-hemmer, bør ikke mat eller drikke som inneholder grapefrukt tas innen 48 timer før første dose av studiemedikamentet og under hele studiens varighet.