Nouseva annos ja ekspansiivinen tutkimus DS-3032b:stä, suun kautta otettavasta MDM2-estäjästä, potilailla, joilla on uusiutunut ja/tai refraktaarinen multippeli myelooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla on oltava uusiutunut ja/tai refraktaarinen myelooma, jolla on mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista: *Seerumin M-proteiinitaso >/=0,5 g/dl immunoglobuliini G:lle (IgG), immunoglobuliini A:lle (IgA) tai immunoglobuliini M (IgM) -sairaus; * M-proteiini tai seerumin kokonaisimmunoglobuliini D (IgD) >/=0,5 g/dl IgD-sairaudelle; * Virtsan myelooma (M)-proteiinin erittyminen >/= 200 mg 24 tunnin aikana; * Mukana vapaan kevytketjun taso >/=10 mg/dl sekä epänormaali vapaan kevytketjun suhde.
2. Koehenkilöillä on täytynyt saada sairauteensa vähintään kolme hoitolinjaa, mukaan lukien proteasomi-inhibiittori ja immunomoduloiva lääke (esim. lenalidomidi), ja hoitolinjat on erotettu toisistaan ​​dokumentoidun taudin etenemisen perusteella. Tätä määritelmää käyttäen hoito induktiohoidolla, jota seuraa suuriannoksinen kemoterapia ja autologinen kantasolusiirto ja lopuksi ylläpitohoito, muodostaisivat yhden rivin, edellyttäen, että multippeli myelooma ei täytä etenemiskriteerejä missään vaiheessa tämän ajanjakson aikana.
3. Koehenkilöillä on oltava sairaus, joka on uusiutunut ja/tai kestänyt viimeisimmän hoidon jälkeen, ja progressiivinen sairaus (PD) määritellään 25 %:n nousuksi alimmasta vastearvosta yhdessä tai useammassa seuraavista: *Seerumin M-proteiini (absoluuttisen lisäyksen on oltava >/=0,5 g/dl) ja/tai; * Virtsan M-proteiini (absoluuttisen lisäyksen tulee olla >/=200 mg/24 tuntia) ja/tai; * Vain koehenkilöillä, joilla ei ole mitattavissa olevaa seerumin ja virtsan M-proteiinitasoa: mukana olevien ja osallistumattomien vapaan kevytketjun (FLC) tasojen eron (absoluuttinen nousu) on oltava >10 mg/dl; * Uusien luuvaurioiden tai pehmytkudosplasmasytoomien selvä kehittyminen tai olemassa olevien luuvaurioiden tai pehmytkudosplasmasytoomien koon selvä kasvu; * Hyperkalsemian kehittyminen (korjattu seerumin kalsium > 11,5 mg/dl), jonka voidaan katsoa johtuvan yksinomaan plasmasolujen lisääntymishäiriöstä.
4. Potilaat, joilla on tunnettu polyneuropatia-organomegalia-endokrinopatia-M-proteiini-ihovauriot (POEMS) -oireyhtymä, sekä myeloomaa ja amyloidoosia sairastavat henkilöt ovat kelvollisia, jos heillä on edellä määritelty mitattavissa oleva sairaus.
5. Koehenkilöiden on täytynyt saada viimeisin multippeli myeloomaan suunnattu lääkehoitonsa loppuun seuraavina aikaväleinä: * Kemoterapia, biologinen hoito, immunoterapia tai tutkimushoito vähintään 2 viikkoa ennen DS3032b:n aloittamista; * Kortikosteroidit vähintään 2 viikkoa ennen DS3032b-hoidon aloittamista, paitsi deksametasonia vastaava annosta >/=4 mg/vrk; * Nitrosoureat, typpisinapit, mitomysiini C tai monoklonaaliset vasta-aineet vähintään 6 viikkoa ennen DS3032b:n aloittamista; * Autologinen kantasolusiirto vähintään 12 viikkoa ennen DS3032b:n aloittamista; * Allogeeninen kantasolusiirto vähintään 24 viikkoa ennen DS3032b:n aloittamista, ja näillä koehenkilöillä EI saa myöskään olla kohtalainen tai vaikea aktiivinen akuutti tai krooninen käänteishyljintäsairaus (GVHD).
6. #5 jatkuu...* Aiempi ja samanaikainen hormonikorvaushoidon käyttö, gonadotropiinia vapauttavien hormonimodulaattoreiden käyttö eturauhassyövän hoidossa ja somatostatiinianalogien käyttö neuroendokriinisissa kasvaimissa ovat sallittuja, jos tällaista hoitoa ei ole muutettu 8 viikon aikana ennen opiskella huumehoitoa.
7. Tutkittavat >/= 18 vuotta vanha
8. Koehenkilöillä on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0, 1 tai 2
9. Koehenkilöillä on oltava näyttöä riittävästä maksan toiminnasta seuraavien määritelmien mukaisesti: aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniinitransaminaasi (ALT) < 3 x normaalin yläraja (ULN); Bilirubiini </=1,5 x ULN, ellei sillä tiedetä olevan Gilbertin oireyhtymä tai hemolyysin aiheuttama kohonnut bilirubiiniarvo
10. Koehenkilöillä on oltava näyttöä riittävistä luuydinvarannoista, jotka määritellään seuraavasti: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >/=1 000 solua/mm^3 ilman kasvutekijöitä viikon kuluessa hoidon aloittamisesta; Hemoglobiini >/=8 g/dl ilman punasolusiirtoja 2 viikon sisällä hoidon aloittamisesta; Verihiutalemäärä >/=70 000 solua/mm^3, jos luuytimen plasmasytoosi < 50 %. Verihiutalemäärä >/=30 000 solua/mm^3, jos luuytimen plasmasytoosi >/= 50 %.
11. 10. Koehenkilöillä on oltava näyttöä riittävästä munuaisten toiminnasta seuraavien määritelmien mukaisesti: Seerumin kreatiniini laitosnormien rajoissa TAI jos kreatiniini on kohonnut: Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >/=30 ml/min, mitattuna 24 tunnin virtsankeruu tai arvioitu Cockcroftin ja Gaultin kaavalla: i. Naisen CrCl=[(140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85]/(72 x seerumin kreatiniini mg/dl) ii. Miesten CrCl = [(140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00]/(72 x seerumin kreatiniini mg/dl)
12. Koehenkilöillä on oltava riittävä veren hyytymistoiminto, joka määritellään kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) </= 1,5 x ULN
13. Koehenkilöillä on oltava näyttöä riittävästä sydämen toiminnasta seuraavien määritelmien mukaisesti: New York Heart Associationin (NYHA) luokan II, III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta puuttuminen Hallitsemattoman angina pectoris tai verenpainetaudin puuttuminen; Sydäninfarktin puuttuminen edellisten 6 kuukauden aikana; Kliinisesti merkittävän bradykardian tai muun hallitsemattoman sydämen rytmihäiriön puuttuminen, joka on määritelty asteikoksi 3 tai 4 National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version 4.0 mukaan
14. Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa, joka kohdistuu > 10 prosenttiin luuydintilasta, on suoritettava tämä vähintään 2 viikkoa ennen DS3032b-hoidon aloittamista.
15. Potilaiden, joille on tehty jokin äskettäin suuri leikkaus, on täytynyt tehdä se vähintään 4 viikkoa ennen DS3032b-hoidon aloittamista seuraavin poikkeuksin: Vertebroplastia ja/tai kyfoplastia, jotka on pitänyt tehdä vähintään 1 viikko ennen DS3032b-hoidon aloittamista; Suunniteltu elektiivinen leikkaus, joka ei liity potilaan multippelin myelooman diagnoosiin, kuten tyrän korjaus, voidaan sallia päätutkijan harkinnan mukaan, kunhan se on suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen DS3032b:n aloittamista ja koehenkilöt ovat täysin toipuneet. tämä menettely
16. Tutkittavan on kyettävä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus, noudattaa protokollakäyntejä ja -toimenpiteitä sekä ottaa suun kautta annettavia lääkkeitä, eikä hänellä ole aktiivista infektiota tai rinnakkaissairautta, joka häiritsisi hoitoa.
17. Hedelmällisessä/ lisääntymisiässä olevien koehenkilöiden (miesten ja naisten) on suostuttava käyttämään kaksoisesteehkäisymenetelmiä tai välttämään yhdyntää tutkimuksen aikana ja 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
18. Koehenkilöille on tiedotettava täydellisesti sairaudestaan ​​ja tutkimusprotokollan tutkittavasta luonteesta (mukaan lukien ennakoitavat riskit ja mahdolliset sivuvaikutukset).
19. Tutkittavien on allekirjoitettava ja päivättävä Institutional Review Boardin hyväksymä tietoinen suostumuslomake (mukaan lukien sairausvakuutuksen siirrettävyys- ja tilivelvollisuuslain valtuutus, jos sellainen on) ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden tai testien suorittamista.
20. Tutkittavien on kyettävä ja haluttava toimittamaan luuytimen biopsiat/aspiraatit protokollan edellyttämällä tavalla.
21. Koehenkilöiden on oltava halukkaita käymään läpi pahanlaatuisten kasvainten genotyypitys TP53-mutaation, -lisäyksen tai -deleetion varalta seulonnassa.
22. Tutkittavien arvioitu elinajanodote on oltava vähintään 3 kuukautta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti mitä tahansa tutkittavaa tai tavanomaista ainetta, jolla tiedetään tai epäillään olevan vaikutusta multippelia myeloomaa vastaan, tai henkilöt, joiden haittatapahtumat, jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkeaineista, eivät ole toipuneet 0 tai 1 asteen vakavuusasteeseen. 2 myrkyllisyydet voivat olla hyväksyttäviä tutkijan ja MDACC:n tutkimuksen uusien lääkkeiden (IND) toimiston harkinnan mukaan (esim. asteen 2 kemoterapian aiheuttama neuropatia).
2. Kohde, joka sai pahanlaatuisten kasvainten hoitoon tarkoitettuja hoitoja 21 päivän kuluessa DS-3032b:n ensimmäisestä vastaanottamisesta
3. Potilaat, joilla on aiemmin tai seulonnassa määritetty pahanlaatuinen kasvain, joka sisältää ei-synonyymin mutaation, insertion tai deleetion TP53-geenissä.
4. Koehenkilöt, joilla tiedetään keskushermostoon liittyvää multippelia myeloomaa, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivista neurologista toimintahäiriötä, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
5. Potilaat, joilla on tunnettu allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin DS3032b.
6. Koehenkilöt, joilla on hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista rehtorin mielestä Tutkija.
7. Koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät
8. Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, joka vaatii suonensisäisiä antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä, tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio tai aktiivinen hepatiitti A-, B- tai C-infektio.
9. Koehenkilöt, joilla on tutkijan mielestä maha-suolikanavan sairauksia, jotka voivat vaikuttaa DS-3032b:n imeytymiseen.
10. Koehenkilöt, joiden korjattu QT-aika on pidentynyt Friderician menetelmällä (QTcF) levossa, jossa keskimääräinen QTcF-aika on > 450 millisekuntia (ms) miehillä ja > 470 ms naisilla EKG:n perusteella.
11. Potilaat, jotka ovat vaatineet plasmafereesiä ja vaihtoa alle 2 viikkoa ennen DS3032b-hoidon aloittamista.
12. Potilaita, joilla on "tällä hetkellä aktiivinen" toinen pahanlaatuinen syöpä, ei-melanooma-ihosyöpä ja kohdunkaulan karsinooma in situ, ei pitäisi ottaa mukaan. Koehenkilöillä ei katsota olevan "tällä hetkellä aktiivinen" pahanlaatuinen kasvain, jos he ovat saaneet hoidon aiempaa pahanlaatuista kasvainta varten, heillä ei ole aiempia pahanlaatuisia kasvaimia yli 5 vuoden ajan ja lääkärin arvion mukaan heillä on alle 30 %:n uusiutumisen riski. Lisäksi kelpoisia ovat henkilöt, joilla on ihon tyvi- tai levyepiteelin syöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhassyöpä, jonka nykyinen eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) arvo on <0,5 ng/ml, tai kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia. Lopuksi henkilöt, jotka saavat hormonihoitoa joko eturauhassyövän tai rintasyövän vuoksi, voivat ilmoittautua mukaan, mikäli sairauden etenemisestä ei ole ollut todisteita kolmen edellisen vuoden aikana.
13. Päihteiden väärinkäyttö tai lääketieteelliset, psykologiset tai sosiaaliset tilat, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä tutkittavan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointiin.
14. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu MDM2-estäjillä.
15. Ei-kliiniset tutkimukset osoittavat, että DS-3032b metaboloituu CYP3A4/5:n välityksellä. Lääkkeet, jotka ovat voimakkaita näiden entsyymien estäjiä tai indusoijia, voivat muuttaa DS-3032b:n PK:ta, ja siksi niitä tulee välttää. Mäkikuismaa (hyperisiinia) ei siksi sallita 30 päivään ennen tutkimukseen osallistumista ja sen aikana. Koska DS-3032b on CYP3A4/5:n substraatti ja greippimehu on CYP3A4/5:n estäjä, greippiä sisältäviä ruokia tai juomia ei pidä nauttia 48 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloitusannosta eikä koko tutkimuksen ajan.