Dose Ascendente e Estudo Exploratório de Expansão de DS-3032b, um Inibidor Oral MDM2, em Indivíduos com Mieloma Múltiplo Recidivante e/ou Refratário

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter mieloma recidivante e/ou refratário com doença mensurável, conforme definido por pelo menos um dos seguintes: *Nível sérico de proteína M >/=0,5 g/dL para Imunoglobulina G (IgG), Imunoglobulina A (IgA) ou doença de imunoglobulina M (IgM); * Proteína M ou Imunoglobulina D (IgD) sérica total >/=0,5 g/dL para doença IgD; * Excreção de proteína do Mieloma Urinário (M) de >/= 200 mg durante um período de 24 horas; * Nível de cadeia leve livre envolvido >/=10 mg/dL, juntamente com uma relação de cadeia leve livre anormal.
2. Os indivíduos devem ter tido pelo menos três linhas de terapia para sua doença, incluindo um inibidor de proteassoma e um medicamento imunomodulador (por exemplo, lenalidomida), com linhas de terapia separadas pela presença de progressão documentada da doença. Usando essa definição, o tratamento com terapia de indução, seguido de quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células-tronco e, finalmente, terapia de manutenção, constituiria uma linha, desde que o mieloma múltiplo não preenchesse os critérios de progressão em nenhum momento durante esse período.
3. Os indivíduos devem ter doença que recidivou e/ou refratária após a terapia mais recente, com doença progressiva (DP) sendo definida como um aumento de 25% do valor de resposta mais baixo em qualquer um ou mais dos seguintes: *Proteína M sérica (o aumento absoluto deve ser >/=0,5 g/dL) e/ou; * Proteína M na urina (o aumento absoluto deve ser >/=200 mg/24 horas) e/ou; * Somente em indivíduos sem nível mensurável de proteína M sérica e urinária: a diferença entre os níveis de cadeia leve livre (FLC) envolvida e não envolvida (aumento absoluto) deve ser >10 mg/dL; * Desenvolvimento definitivo de novas lesões ósseas ou plasmocitomas de tecidos moles ou aumento definitivo no tamanho de lesões ósseas existentes ou plasmocitomas de tecidos moles; * Desenvolvimento de hipercalcemia (cálcio sérico corrigido >11,5 mg/dL) que pode ser atribuída exclusivamente ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas.
4. Indivíduos com síndrome conhecida de polineuropatia-organomegalia-endocrinopatia-lesões cutâneas de proteína M (POEMS) e indivíduos com mieloma e amiloidose serão elegíveis se tiverem doença mensurável, conforme definido acima.
5. Os indivíduos devem ter concluído sua terapia medicamentosa mais recente direcionada ao mieloma múltiplo nos seguintes prazos: * Quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia ou terapia experimental pelo menos 2 semanas antes de iniciar o DS3032b; * Corticosteróides pelo menos 2 semanas antes de iniciar DS3032b, exceto para uma dose equivalente a dexametasona de >/= 4 mg/dia; * Nitrosureias, mostardas de nitrogênio, mitomicina C ou anticorpos monoclonais pelo menos 6 semanas antes de iniciar o DS3032b; * Transplante autólogo de células-tronco pelo menos 12 semanas antes de iniciar o DS3032b; * Transplante de células-tronco alogênicas pelo menos 24 semanas antes do início do DS3032b, e esses indivíduos também NÃO devem ter doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica ativa moderada a grave.
6. #5 cont...* O uso anterior e concomitante de terapia de reposição hormonal, o uso de moduladores do hormônio liberador de gonadotropina para câncer de próstata e o uso de análogos da somatostatina para tumores neuroendócrinos são permitidos se tal terapia não tiver sido alterada dentro de 8 semanas antes estudar tratamento medicamentoso.
7. Indivíduos >/= 18 anos
8. Os indivíduos devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
9. Os indivíduos devem ter evidência de função hepática adequada, conforme definido pelo seguinte: aspartato aminotransferase (AST)/alanina transaminase (ALT) <3 x limite superior do normal (LSN); Bilirrubina </=1,5 xULN, a menos que seja conhecido por ter síndrome de Gilbert ou bilirrubina elevada resultante de hemólise
10. Os indivíduos devem ter evidências de reservas adequadas de medula óssea, conforme definido pelo seguinte: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/=1.000 células/mm^3 sem fatores de crescimento dentro de 1 semana após o início do tratamento; Hemoglobina >/=8 g/dL sem transfusões de glóbulos vermelhos dentro de 2 semanas após o início do tratamento; Contagem de plaquetas >/=70.000 células/mm^3 se plasmocitose medular < 50%. Contagem de plaquetas >/=30.000 células/mm^3 se plasmacitose medular >/= 50%.
11. 10. Os indivíduos devem ter evidência de função renal adequada, conforme definido pelo seguinte: Creatinina sérica dentro dos limites normais institucionais, OU se a creatinina estiver elevada: Depuração de creatinina (CrCl) >/=30 mL/min., conforme medido por um Coleta de urina de 24 horas, ou estimada pela fórmula de Cockcroft e Gault: i. Feminino CrCl=[(140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85]/(72 x creatinina sérica em mg/dL) ii. CrCl masculino = [(140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00]/(72 x creatinina sérica em mg/dL)
12. Os indivíduos devem ter função de coagulação sanguínea adequada, definida como razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) </= 1,5 x LSN
13. Os indivíduos devem ter evidências de função cardíaca adequada, conforme definido pelo seguinte: Ausência de insuficiência cardíaca congestiva classe II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA) Ausência de angina ou hipertensão descontrolada; Ausência de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses; Ausência de bradicardia clinicamente significativa ou outra arritmia cardíaca não controlada definida como grau 3 ou 4 de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 4.0
14. Indivíduos que receberam terapia de radiação visando > 10% do espaço da medula óssea devem ter concluído isso pelo menos 2 semanas antes de iniciar a terapia com DS3032b.
15. Indivíduos que passaram por qualquer grande cirurgia recente devem ter feito pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia com DS3032b, com as seguintes exceções: Vertebroplastia e/ou cifoplastia, que deve ter sido realizada pelo menos 1 semana antes de iniciar DS3032b; A cirurgia eletiva planejada não relacionada ao diagnóstico de mieloma múltiplo do sujeito, como correção de hérnia, pode ser permitida, a critério do Investigador Principal, desde que tenha sido realizada pelo menos 2 semanas antes do início do DS3032b e os sujeitos tenham se recuperado totalmente do Este procedimento
16. O sujeito deve ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito, cumprir as visitas e procedimentos do protocolo e tomar medicação oral e não ter nenhuma infecção ativa ou comorbidade que interfira na terapia.
17. Indivíduos (homens e mulheres) com potencial para engravidar/reprodutivo devem concordar em usar medidas anticoncepcionais de barreira dupla ou evitar relações sexuais durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
18. Os participantes devem ser totalmente informados sobre sua doença e a natureza investigativa do protocolo do estudo (incluindo riscos previsíveis e possíveis efeitos colaterais).
19. Os sujeitos devem assinar e datar um formulário de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (incluindo a autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade do Seguro de Saúde, se aplicável) antes da realização de quaisquer procedimentos ou testes específicos do estudo.
20. Os indivíduos devem ser capazes e dispostos a fornecer biópsias/aspirados de medula óssea conforme solicitado pelo protocolo.
21. Os indivíduos devem estar dispostos a passar por genotipagem de malignidade para mutação, inserção ou deleção de TP53 na triagem.
22. Os indivíduos devem ter uma expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que estão recebendo qualquer agente experimental ou convencional concomitante com atividade conhecida ou suspeita contra o mieloma múltiplo, ou aqueles cujos eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes não se recuperaram para uma gravidade de grau 0 ou grau 1. Indivíduos com grau crônico 2 toxicidades podem ser elegíveis a critério do Investigador e do Departamento de Investigação de Novos Medicamentos (IND) do MDACC (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de Grau 2).
2. Sujeito que recebeu qualquer terapia destinada a tratar malignidade dentro de 21 dias após o primeiro recebimento de DS-3032b
3. Indivíduos com uma malignidade que contém uma mutação, inserção ou deleção não sinônima no gene TP53 determinada anteriormente ou na triagem.
4. Indivíduos com envolvimento conhecido do sistema nervoso central com mieloma múltiplo serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
5. Indivíduos com histórico conhecido de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao DS3032b.
6. Indivíduos com uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, na opinião do diretor Investigador.
7. Indivíduos que estão grávidas ou amamentando
8. Indivíduos com uma infecção não controlada que requer antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana ou infecção ativa por hepatite A, B ou C.
9. Indivíduos com condições gastrointestinais que podem afetar a absorção de DS-3032b na opinião do investigador.
10. Indivíduos com prolongamento do intervalo QT corrigido pelo método de Fridericia (QTcF) em repouso, onde o intervalo QTcF médio é >450 milissegundos (ms) para homens e > 470 ms para mulheres com base no eletrocardiograma (ECG).
11. Indivíduos que precisaram de plasmaférese e troca menos de 2 semanas antes do início da terapia com DS3032b.
12. Indivíduos com uma segunda malignidade "atualmente ativa", exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero, não devem ser inscritos. Os indivíduos não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia para uma malignidade anterior, estão livres de doenças malignas anteriores por > 5 anos e são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída. Além disso, indivíduos com carcinoma de células escamosas ou basais da pele, carcinoma superficial da bexiga, carcinoma da próstata com um valor atual de antígeno prostático específico (PSA) <0,5 ng/mL ou neoplasia intraepitelial cervical serão elegíveis. Finalmente, os indivíduos que estão em terapia hormonal para uma história de câncer de próstata ou câncer de mama podem se inscrever, desde que não haja evidência de progressão da doença durante os três anos anteriores.
13. Abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que, na opinião do Investigador, possam interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
14. Indivíduos com tratamento anterior com um inibidor de MDM2.
15. Estudos não clínicos indicam que o DS-3032b é metabolizado pelo CYP3A4/5. Drogas que são fortes inibidores ou indutores dessas enzimas podem alterar a farmacocinética do DS-3032b e, portanto, devem ser evitadas. A erva de São João (hipericina), portanto, não será permitida por 30 dias antes e durante a participação no estudo. Como o DS-3032b é um substrato para o CYP3A4/5 e o suco de toranja é um inibidor do CYP3A4/5, alimentos ou bebidas contendo toranja não devem ser ingeridos 48 horas antes da dose inicial do medicamento do estudo e durante todo o estudo.