Aufsteigende Dosis und explorative Expansionsstudie von DS-3032b, einem oralen MDM2-Inhibitor, bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen ein rezidiviertes und/oder refraktäres Myelom mit messbarer Erkrankung haben, wie durch mindestens eine der folgenden Definitionen definiert: * Serum-M-Protein-Spiegel >/= 0,5 g/dL für Immunglobulin G (IgG), Immunglobulin A (IgA) oder Immunglobulin M (IgM)-Krankheit; * M-Protein oder Gesamtserum-Immunglobulin D (IgD) >/= 0,5 g/dL für IgD-Erkrankung; * Ausscheidung von Myelom (M)-Protein im Urin von >/= 200 mg über einen Zeitraum von 24 Stunden; * Beteiligter Gehalt an freien Leichtketten >/= 10 mg/dL, zusammen mit einem anormalen Verhältnis an freien Leichtketten.
2. Die Probanden müssen mindestens drei Therapielinien für ihre Krankheit erhalten haben, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors und eines immunmodulatorischen Medikaments (z. B. Lenalidomid), wobei die Therapielinien durch das Vorhandensein einer dokumentierten Krankheitsprogression getrennt sind. Nach dieser Definition würde die Behandlung mit Induktionstherapie, gefolgt von Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation und schließlich Erhaltungstherapie eine Linie darstellen, vorausgesetzt, dass das multiple Myelom zu keinem Zeitpunkt während dieses Zeitraums die Kriterien für eine Progression erfüllte.
3. Die Probanden müssen eine Krankheit haben, die nach ihrer letzten Therapie rezidiviert und/oder refraktär ist, wobei progressive Krankheit (PD) definiert ist als ein Anstieg von 25 % vom niedrigsten Ansprechwert in einem oder mehreren der folgenden Punkte: *Serum-M-Protein (der absolute Anstieg muss >/=0,5 g/dL sein) und/oder; * M-Protein im Urin (der absolute Anstieg muss >/= 200 mg/24 Stunden betragen) und/oder; * Nur bei Probanden ohne messbaren Serum- und Urin-M-Protein-Spiegel: Die Differenz zwischen beteiligten und unbeteiligten freien Leichtketten (FLC)-Spiegeln (absoluter Anstieg) muss > 10 mg/dL betragen; * Eindeutige Entwicklung neuer Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome oder deutliche Zunahme der Größe bestehender Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome; * Entwicklung einer Hyperkalzämie (korrigiertes Serumkalzium > 11,5 mg/dl), die ausschließlich auf die proliferative Störung der Plasmazellen zurückzuführen ist.
4. Patienten mit bekanntem Polyneuropathie-Organomegalie-Endokrinopathie-M-Protein-Hautläsionen (POEMS)-Syndrom und Patienten mit Myelom und Amyloidose sind förderfähig, wenn sie eine messbare Krankheit wie oben definiert haben.
5. Die Probanden müssen ihre letzte medikamentöse Therapie gegen multiples Myelom in den folgenden Zeiträumen abgeschlossen haben: * Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie oder eine Prüftherapie mindestens 2 Wochen vor Beginn von DS3032b; * Kortikosteroide mindestens 2 Wochen vor Beginn von DS3032b, mit Ausnahme einer Dexamethason-äquivalenten Dosis von >/= 4 mg/Tag; * Nitrosoharnstoffe, Stickstoffsenf, Mitomycin C oder monoklonale Antikörper mindestens 6 Wochen vor Beginn von DS3032b; * Autologe Stammzelltransplantation mindestens 12 Wochen vor Beginn von DS3032b; * Allogene Stammzelltransplantation mindestens 24 Wochen vor Beginn von DS3032b, und diese Probanden dürfen auch KEINE mittelschwere bis schwere aktive akute oder chronische Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) haben.
6. #5 Fortsetzung...* Die vorherige und gleichzeitige Anwendung einer Hormonersatztherapie, die Anwendung von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Modulatoren bei Prostatakrebs und die Anwendung von Somatostatin-Analoga bei neuroendokrinen Tumoren sind zulässig, wenn diese Therapie nicht innerhalb von 8 Wochen zuvor geändert wurde medikamentöse Behandlung studieren.
7. Probanden >/= 18 Jahre alt
8. Die Probanden müssen den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 haben
9. Die Probanden müssen nachweislich eine ausreichende Leberfunktion haben, wie durch Folgendes definiert: Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Transaminase (ALT) < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Bilirubin </= 1,5 x ULN, es sei denn, es ist bekannt, dass ein Gilbert-Syndrom oder erhöhtes Bilirubin infolge einer Hämolyse vorliegt
10. Die Probanden müssen nachweislich über ausreichende Knochenmarksreserven verfügen, die wie folgt definiert sind: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1.000 Zellen/mm^3 ohne Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche nach Behandlungsbeginn; Hämoglobin >/= 8 g/dl ohne Erythrozytentransfusionen innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn; Blutplättchenzahl >/=70.000 Zellen/mm^3, wenn Markplasmazytose < 50 %. Blutplättchenzahl >/=30.000 Zellen/mm^3, wenn Markplasmazytose >/= 50 %.
11. 10. Die Probanden müssen nachweislich eine ausreichende Nierenfunktion haben, wie folgt definiert: Serum-Kreatinin innerhalb der institutionellen Normalgrenzen ODER, wenn das Kreatinin erhöht ist: Kreatinin-Clearance (CrCl) >/= 30 ml/min., gemessen durch a 24-Stunden-Urinsammlung oder geschätzt nach der Formel von Cockcroft und Gault: i. Weibliches CrCl=[(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85]/(72 x Serumkreatinin in mg/dL) ii. Männliche CrCl = [(140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00]/(72 x Serumkreatinin in mg/dL)
12. Die Probanden müssen über eine angemessene Blutgerinnungsfunktion verfügen, definiert als International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) </= 1,5 x ULN
13. Die Probanden müssen einen Nachweis einer angemessenen Herzfunktion haben, wie im Folgenden definiert: Fehlen einer dekompensierten Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV der New York Heart Association (NYHA) Fehlen von unkontrollierter Angina oder Hypertonie; Fehlen eines Myokardinfarkts in den letzten 6 Monaten; Keine klinisch signifikante Bradykardie oder andere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, definiert als Grad 3 oder 4 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 4.0
14. Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, die auf > 10 % des Knochenmarkraums abzielt, müssen diese mindestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit DS3032b abgeschlossen haben.
15. Patienten, die sich kürzlich einer größeren Operation unterzogen haben, müssen dies mindestens 4 Wochen vor Beginn der Therapie mit DS3032b getan haben, mit den folgenden Ausnahmen: Vertebroplastie und/oder Kyphoplastie, die mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit DS3032b durchgeführt worden sein müssen; Geplante elektive Operationen, die nicht mit der Diagnose des multiplen Myeloms des Probanden zusammenhängen, wie z. B. Hernienreparatur, können nach Ermessen des leitenden Prüfarztes zulässig sein, sofern sie mindestens 2 Wochen vor Beginn von DS3032b durchgeführt wurden und sich die Probanden vollständig davon erholt haben Dieses Verfahren
16. Der Proband muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, Protokollbesuche und -verfahren einzuhalten und orale Medikamente einzunehmen und keine aktive Infektion oder Komorbidität zu haben, die die Therapie beeinträchtigen würde.
17. Probanden (männlich und weiblich) im gebärfähigen/reproduktionsfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Verhütungsmaßnahmen mit doppelter Barriere anzuwenden oder Geschlechtsverkehr zu vermeiden.
18. Die Probanden müssen umfassend über ihre Krankheit und den Untersuchungscharakter des Studienprotokolls (einschließlich vorhersehbarer Risiken und möglicher Nebenwirkungen) informiert werden.
19. Die Probanden müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Tests ein vom Institutional Review Board genehmigtes Einverständniserklärungsformular (einschließlich der Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act, falls zutreffend) unterzeichnen und datieren.
20. Die Probanden müssen in der Lage und bereit sein, Knochenmarkbiopsien/Aspirate bereitzustellen, wie im Protokoll gefordert.
21. Die Probanden müssen bereit sein, sich einer malignen Genotypisierung für TP53-Mutation, Insertion oder Deletion beim Screening zu unterziehen.
22. Die Probanden müssen eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die gleichzeitig ein Prüfpräparat oder konventionelles Mittel mit bekannter oder vermuteter Aktivität gegen multiples Myelom erhalten, oder Patienten, deren Nebenwirkungen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Mitteln sich nicht bis zu einem Schweregrad von Grad 0 oder Grad 1 erholt haben. Patienten mit chronischem Grad 2 Toxizitäten können nach Ermessen des Prüfarztes und des MDACC-Büros für neue Arzneimittel (IND) in Frage kommen (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie Grad 2).
2. Subjekt, das innerhalb von 21 Tagen nach dem ersten Erhalt von DS-3032b Therapien zur Behandlung von Malignität erhalten hat
3. Patienten mit einer Malignität, die eine nicht-synonyme Mutation, Insertion oder Deletion im TP53-Gen enthält, die zuvor oder beim Screening bestimmt wurde.
4. Personen mit bekannter Beteiligung des zentralen Nervensystems am multiplen Myelom werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
5. Personen mit bekannter Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie DS3032b zurückzuführen sind.
6. Probanden mit einer unkontrollierten interkurrenten Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Ansicht des Schulleiters die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden Ermittler.
7. Probanden, die schwanger sind oder stillen
8. Patienten mit einer unkontrollierten Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika benötigen, einer bekannten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder einer aktiven Hepatitis A-, B- oder C-Infektion.
9. Probanden mit gastrointestinalen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Absorption von DS-3032b beeinträchtigen könnten.
10. Patienten mit Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls nach Fridericias Methode (QTcF) in Ruhe, wobei das mittlere QTcF-Intervall > 450 Millisekunden (ms) für Männer und > 470 ms für Frauen beträgt, basierend auf einem Elektrokardiogramm (EKG).
11. Patienten, die eine Plasmapherese und einen Austausch weniger als 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit DS3032b benötigten.
12. Patienten mit einer „derzeit aktiven“ zweiten Malignität, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, sollten nicht aufgenommen werden. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „aktuell aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn sie die Therapie einer früheren bösartigen Erkrankung abgeschlossen haben, seit > 5 Jahren frei von früheren bösartigen Erkrankungen sind und ihr Arzt ein Rezidivrisiko von weniger als 30 % einschätzt. Darüber hinaus sind Patienten mit Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkarzinom, Prostatakarzinom mit einem aktuellen Prostata-spezifischen Antigen (PSA)-Wert von < 0,5 ng/ml oder zervikaler intraepithelialer Neoplasie förderfähig. Schließlich können sich Probanden, die wegen Prostatakrebs oder Brustkrebs in der Vorgeschichte eine Hormontherapie erhalten, in die Studie einschreiben, vorausgesetzt, es gab keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression in den letzten drei Jahren.
13. Drogenmissbrauch oder medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
14. Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem MDM2-Inhibitor.
15. Nichtklinische Studien weisen darauf hin, dass DS-3032b durch CYP3A4/5 metabolisiert wird. Medikamente, die starke Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme sind, können die PK von DS-3032b verändern und sollten daher vermieden werden. Johanniskraut (Hypericin) ist daher 30 Tage vor und während der Studienteilnahme nicht erlaubt. Da DS-3032b ein Substrat für CYP3A4/5 und Grapefruitsaft ein CYP3A4/5-Hemmer ist, sollten Lebensmittel oder Getränke, die Grapefruit enthalten, nicht innerhalb von 48 Stunden vor der Anfangsdosis des Studienmedikaments und während der gesamten Dauer der Studie eingenommen werden.