连续血糖监测和早产儿 (CGM&VLBWI)

背景——新生儿低血糖是出生后第一周的常见事件，与脑损伤和神经发育不良有关。 不幸的是，它可能在发生后的几个小时内都未被识别，因为它在新生儿中没有症状/症状较差（Hay WW，2009 年；Cornblath，2000 年；Adamkin DH，2011 年；Burns 等人，2008 年；Wong，2013 年；Duvanel 等人， 1999）尽管长期低血糖对新生儿大脑的严重后果是众所周知的，但识别它的唯一工具是根据新生儿重症监护病房（NICU）基于风险的协议进行的毛细血管血糖测试：他们认为有限基于每天 2-3 次血糖测试的干预窗口（Tho​​mas F 等人，J. Diab Science Technol。 2014）。

在过去十年中，连续血糖监测系统提供了一种新的强大工具，可以识别比传统监测更多的新生儿低血糖事件。 迄今为止，在新生儿中开发的所有作品都旨在评估 CGM 设备的性能，并已用于记录医学“干预”在纠正低血糖或高血糖方面的效果（欧洲新生儿胰岛素替代疗法（NIRTURE） , Beardsall 等人，NEJM 2008 年；McKinlay 等人，NEJM 2015 年）（Harris 等人，J Pediatrics，2010 年；Beardsall 等人，Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013 年）。 CGM 从未用于推动新生儿的医疗干预，也从未作为独立工具进行评估，以改善血糖的目标时间。

先前的研究表明，高达 81% 的低血糖事件未通过血糖测量检测到（Harris 等人，J Pediatrics 2010）。 迄今为止，所有已发表的新生儿研究都使用了美敦力 CGM 系统（美敦力，美国）。 在晚期早产儿和早产新生儿中均未报告与 CGM 植入相关的不良反应。

此外，早产新生儿的血糖控制仍然对医生构成挑战，并且在此类人群中普遍观察到的广泛波动（高血糖和低血糖）仍然难以通过传统的血糖监测进行管理（数据/天很少，延迟治疗干预）。

目的——研究人员将要进行的研究旨在评估 CGM 作为早产新生儿（出生体重≤1500g，胎龄≤32 周）治疗决策的驱动因素，是否能够在生命的第一周内维持“血糖正常” ”。 正常血糖将定义为 72-144mg/dl (4-8mmol/L) 范围内的值（Harris 等人 J Pediatrics，2010 年；Beardsall 等人，Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013）

研究设计 - 随机对照试验

• 患者：GA≤32周和/或BW≤1500g的新生儿。 他们将在出生后 48 小时内注册
• 干预组：非盲 CGM (DexcomG4Platinum) 数据以获取足够的每日葡萄糖摄入量
• 对照组：盲法 CGM，每日葡萄糖摄入量根据 SMBG（=2 血糖/天）
• 主要结果：评估 Unblinded CGM 是否会增加“正常血糖”范围内的时间 (72-144mg/dl)

材料和方法 - Dexcom G4 Platinum（Dexcom Inc，CA - USA）传感器将在出生后 48 小时内应用于研究人群的大腿外侧，并征得父母的同意。

在应用 CGM 之前，所有患者将被随机分配到盲法组或非盲法组。 随机化将使用电子生成的随机化列表进行。

非盲组（干预/开放CGM组）：佩戴CGM 7天，开启CGM闹钟，根据CGM数据调整每日碳水化合物摄入量。 在没有低警报的情况下，研究人员将每三个小时记录一次数据（碳水化合物调整程序见下文）。

盲组：佩戴CGM 7天，警报器和CGM监测器将被盲化。 根据制造商的说明，每天至少要进行两次校准。 每天的碳水化合物摄入量将根据血糖测试（至少 2 次/天）和美国儿科学会的建议（见下文）来决定。

数量：根据主要结果，估计数量为 50 名患者。 不幸的是，没有关于这一人群的数据；如果记录过早中断（由于传感器脱离、故障、患者丢失或由于局部/全身并发症导致监测中断），将招募 10 名额外患者，以确保监测总量为 250 天（50 UB-CGM 组中的 % 和 B-CGM 组中的 50%），最长监测时间为 350 天。 所以预估监测时间预计最少250天，最多350天，分为两组。

研究中断的原因：由于设备的应用引起的局部和/或全身并发症、将患者转移到另一个护理中心、撤回同意、死亡、设备故障。 中断监测的原因将在最终报告中说明。

碳水化合物调整程序：碳水化合物调整程序使用 Agus MSD、Steil G 等人 NEJM 2012 中描述的工作表，并适应美国儿科学会建议的 NICU 营养标准。 该工作表是根据 NICU 协议制定的，符合美国儿科学会营养委员会的建议。

第一天的摄入量设定为 6-8gr/kg 碳水化合物；在血糖正常的情况下，默认每日增加 1gr/kg/天；这种增加可能会根据非盲组的 CGM 数据或盲组中进行的 2 次血糖测试而有所不同，以实现如下目标：

一世。如果平均值 >= 180 mg/dL，则将计算的 GIR 降低 1 g/kg/d ii。 如果平均值在 144 到 179 mg/dL 之间，则不要进行任何调整 iii. 如果平均值介于 72 和 143 mg/dL 之间，请检查是否已达到最低 GIR，如果未达到，则将该值增加到当天的最低 GIR iv。 如果平均值低于 72 mg/dL，则将速率增加到最小速率 + 2 或计算速率加 2，以较大者为准； v. 如果血糖 <41mg/gl：GIR 增加 2.8g/kg/die 并推注 2ml/kg/d 的 G10%。

工作表的详细信息已在 Agus 等人 (NEJM2012) 中进行了描述。

工作表的设计考虑如下：

目标 108,00 下限 72,00 上限 144,00 超阈值 180,00 低阈值 40,00 已考虑降低超过 1g/kg/d 的超阈值至最低 GIR 4.5g/k/d . 在 144 和 180mg/dl 之间不会增加。

数据分析将作为意向治疗 (ITT) 进行。

讨论：观点和局限性——血糖正常的定义在新生儿学中仍然存在争议。 尽管在我们的研究中，我们已决定采用 NIRTURE 目标（Beardsall 等人，2010 年），但考虑到最佳范围为 72 mg/dl（4 mmol/L）至 144mg/dl（8 mmol/L）。 低于 40mg/dl 的值将需要 G10% 推注（2ml/kg）和增加 2.8gr/kg 的碳水化合物摄入量； 40 到 77mg/dl 之间的值需要增加碳水化合物以达到预期目标的中间点。 同样，对于高于上限的值，我们考虑减少碳水化合物的摄入量（最少 4.5 克/千克/天）。

两个研究组之间的主要区别体现在医生可获得的信息数量上，因此也体现在葡萄糖摄入量变化的数量上。

使用工作表将使研究人员能够避免在使两组干预标准化的输液变化中出现个体差异。

实际上，传统的血糖监测系统已被证明无法在白天检测到大量的血糖变化。 增加血糖测试（通过足跟采血）的次数将意味着增加新生儿痛苦操作的次数，而且益处不确定，还会增加工作人员的工作量。

披露：美国 Dexcom 公司将向意大利帕多瓦大学医院的新生儿重症监护病房捐赠研究材料。

该研究由帕多瓦大学新生儿重症监护室、生物工程系（帕多瓦大学）和波士顿儿童医院的首席研究员和合作者设计为非营利性研究项目。

Dexcom Inc 未参与研究设计，也不会参与结果评估。