Kontinuerlig glukoseovervåking og premature spedbarn (CGM&VLBWI)

Bakgrunn - Neonatal hypoglykemi er en vanlig hendelse i løpet av den første uken av livet og har vært assosiert med hjerneskader og dårlig nevroutvikling. Dessverre kan det være ugjenkjent i flere timer etter at det oppstår, siden det er asymptomatisk/dårlig symptomatisk hos nyfødte (Hay WW, 2009; Cornblath, 2000; Adamkin DH, 2011; Burns et al, 2008; Wong, 2013; Duvanel et al, 1999) Til tross for at de dramatiske konsekvensene av langvarig hypoglykemi på den nyfødte hjernen er velkjent, er det eneste verktøyet for å gjenkjenne det representert av den kapillære glykemiske testen utført i henhold til risikobaserte protokoller for neonatale intensivavdelinger (NICUs): de anser en begrenset intervensjonsvindu basert på 2-3 glykemiske tester om dagen (Thomas F et al, J. Diab Science Technol. 2014).

Systemer for kontinuerlig glukoseovervåking har det siste tiåret tilbudt et nytt kraftig verktøy for å gjenkjenne flere hypoglykemiske hendelser hos nyfødte enn tradisjonell overvåking. Alle arbeidene som er utviklet hos nyfødte, til dags dato, har vært rettet mot å evaluere ytelsen til CGM-enhetene og har blitt brukt til å registrere effekten av medisinsk "intervensjon" i korrigering av hypo eller hyperglykemi (Neonatal Insulin Replacement Therapy in Europe (NIRTURE) , Beardsall et al, NEJM 2008; McKinlay et al, NEJM 2015) (Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013). CGM har aldri blitt brukt til å drive medisinske intervensjoner hos nyfødte og evalueres som et uavhengig verktøy for å forbedre time-in-target for glykemi.

Tidligere studier viste at opptil 81 % av de hypoglykemiske episodene ikke ble oppdaget med blodsukkermåling (Harris et al, J Pediatrics 2010). Alle de publiserte studiene på nyfødte, til dags dato, har brukt Medtronic CGM-systemer (Medtronic, USA). Ingen bivirkninger knyttet til implantasjon av CGM er rapportert verken hos sent premature eller hos premature nyfødte.

Glykemisk kontroll når det gjelder, og dessuten hos premature nyfødte, representerer fortsatt en utfordring for leger, og de store svingningene (både hyperglykemi og hypoglykemi) som vanligvis observeres i en slik populasjon, er fortsatt vanskelig å håndtere med tradisjonell blodsukkermåling (få data/dag, forsinkelser) av terapeutisk intervensjon).

Mål - Studien etterforskerne skal gjennomføre har som mål å evaluere om CGM, som driver av terapeutiske beslutninger hos premature nyfødte (fødselsvekt ≤1500g, svangerskapsalder ≤32 uker) i løpet av den første uken av livet, kan være i stand til å opprettholde "euglykemi" ". Euglykemi vil bli definert som verdier innenfor området 72-144mg/dl (4-8mmol/L)(Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013)

Studiedesign - Randomisert kontrollert forsøk

• Pasienter: nyfødte med GA ≤32 uker og/eller BW≤ 1500 g. De vil bli registrert i løpet av de første 48 timene av livet
• Intervensjonsgruppe: Ublindede CGM (DexcomG4Platinum) data til tilstrekkelig daglig glukoseinntak
• Kontrollgruppe: Blind CGM med daglig glukoseinntak tilstrekkelig i henhold til SMBG (=2 blodsukker/dag)
• Primært utfall: for å evaluere om ublindet CGM øker tiden innenfor "euglykemisk" område (72-144 mg/dl)

Materialer og metoder - Dexcom G4 Platinum (Dexcom Inc, CA - USA) sensor vil bli påført innen 48 timer fra fødselen til studiepopulasjonen på den laterale siden av låret, etter foreldrenes samtykke.

Alle pasientene vil bli randomisert til den blindede eller ublindede gruppen før påføring av CGM. Randomisering vil bli utført ved hjelp av en randomiseringsliste elektronisk generert.

Ublindet gruppe (intervensjon/åpen CGM-gruppe): de vil bruke CGM i 7 dager, alarmene til CGM vil bli slått på og det daglige inntaket av karbohydrater vil bli tilpasset i henhold til CGM-data. Studiepersonalet vil registrere data hver tredje time i fravær av hypoalarmer (se nedenfor for prosedyre for justering av karbohydrater).

Blindet gruppe: de vil bruke CGM i 7 dager, alarmene og CGM-monitoren vil bli blendet. Minst to kalibreringer om dagen, i henhold til produsentens instruksjoner, vil bli satt inn. Den daglige mengden karbohydrater bestemmes i henhold til blodsukkertest (minst 2/dag) og anbefaling fra American Academy of Pediatrics (se nedenfor).

Tall: den estimerte antallet er 50 pasienter i henhold til primærutfall. Dessverre er ingen data tilgjengelig for denne populasjonen; 10 ekstra pasienter vil bli rekruttert ved for tidlig avbrudd av registreringen (på grunn av sensoravløsning, feilfunksjon, tap av pasient eller avbrudd av overvåking på grunn av lokal/systemisk komplikasjon) for å sikre en total mengde på 250 dagers overvåking (50) % i UB-CGM-gruppen og 50 % i B-CGM-gruppen) med en maksimal mengde på 350 dagers overvåking. Så estimert overvåkingstid forventes å være min 250, maks 350 dager, fordelt på de to gruppene.

Årsaker til studieavbrudd: lokal og/eller systemisk komplikasjon på grunn av bruk av utstyr, overføring av pasient til et annet behandlingssenter, tilbaketrekking av samtykke, død, funksjonsfeil på utstyr. Årsaker til avbrudd i overvåkingen vil bli spesifisert i sluttrapporten.

Karbohydratjusteringsprosedyre: prosedyren for karbohydratjustering bruker et arbeidsark beskrevet i Agus MSD, Steil G et al NEJM 2012 og tilpasset NICU-standarden for ernæring foreslått fra American Academy of Pediatrics. Arbeidsarket er satt opp i henhold til NICU-protokollene i samsvar med anbefaling fra American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition.

1. dags inntak er satt til 6-8gr/kg karbohydrater; en standard daglig økning på 1gr/kg/dag i tilfelle euglykemi brukes; slik økning kan variere i henhold til CGM-dataene i den ikke-blindede gruppen eller de 2 glykemiske testene utført i den blindede gruppen for å oppnå målet som følger:

Jeg. hvis gjennomsnittet var >= 180 mg/dL reduseres den beregnede GIR med 1 g/kg/d ii. Hvis gjennomsnittet var mellom 144 og 179 mg/dL, foreta ingen justering iii. Hvis gjennomsnittet var mellom 72 og 143 mg/dL, kontroller om minimum GIR er nådd og hvis ikke øk verdien til minimum GIR for den dagen iv. Hvis gjennomsnittet var lavere enn 72 mg/dL, øk hastigheten til enten minimumshastigheten + 2 eller den beregnede hastigheten pluss 2, avhengig av hva som er størst; v. hvis glykemi <41mg/gl: økning på 2,8g/kg/død GIR og utfør en bolus på 2ml/kg/d på G10%.

Detaljer i arbeidsarket er beskrevet i Agus et al (NEJM2012).

Arbeidsarket er utformet med tanke på følgende:

Mål 108,00 Lav grense 72,00 Høy ​​grense 144,00 Hyper Theshold 180,00 Hypo terskel 40,00 En reduksjon har blitt vurdert over hyperterskel på 1g/kg/d opp til en minimum GIR på 4,5g/k/d . Ingen økning vil bli utført mellom 144 og 180 mg/dl.

Dataanalyse vil bli utført som intensjon å behandle (ITT).

Diskusjon: perspektiv og grenser - Euglykemidefinisjonen er fortsatt kontroversiell i neonatologi. Selv om vi i vår studie har bestemt oss for å ta i bruk NIRTURE-målene (Beardsall et al, 2010) med tanke på et optimalt område fra 72 mg/dl (4 mmol/L) til 144 mg/dl (8 mmol/L). Verdier under 40mg/dl vil kreve en G10 % bolus (2ml/kg) og en økning på 2,8gr/kg av inntaket av karbohydrater; verdier mellom 40 og 77 mg/dl krever en økning av karbohydrater tilpasset for å nå midtpunktet av det forventede målet. Tilsvarende for verdier over øvre grense har vi vurdert en reduksjon av karbohydratinntaket (minimum 4,5gr/kg/dag).

Hovedforskjellen mellom de to studiegruppene er representert ved antall tilgjengelig informasjon for legen og følgelig av antall endringer i glukoseinntaket.

Bruken av et regneark vil gjøre det mulig for etterforskerne å unngå variasjon mellom individer i å gjøre infusjonsendringer som standardiserer intervensjonene i to grupper.

Faktisk har det tradisjonelle systemet for overvåking av glykemi vist seg å være ute av stand til å oppdage et betydelig antall glykemiske variasjoner på dagtid. Å øke antall blodglykemiske tester (ved hælstikk) vil bety å øke antallet smertefulle prosedyrer for den nyfødte med usikker nytte og arbeidsbelastningen til personalet.

Avsløringer: Dexcom Inc, USA vil gi materiale til studien som donasjon til Neonatal Intensive Care Unit ved University Hospital of Padua, Italia.

Studien er designet som et non-profit forskningsprosjekt av hovedetterforskerne og samarbeidspartnerne ved neonatal intensivavdeling ved University of Padua, Department of Bioengineering (University of Padua) og Boston Children's Hospital.

Dexcom Inc har ikke vært involvert i studiedesignet og vil ikke være involvert i resultatevaluering.