Kontinuerlig glukosövervakning och för tidigt födda barn (CGM&VLBWI)

Bakgrund - Neonatal hypoglykemi är en vanlig händelse under den första levnadsveckan och har associerats med hjärnskador och dålig neuroutveckling. Tyvärr kan det inte kännas igen i flera timmar efter att det inträffade, eftersom det är asymtomatiskt/dåligt symtomatiskt hos nyfödda (Hay WW, 2009; Cornblath, 2000; Adamkin DH, 2011; Burns et al, 2008; Wong, 2013; Duvanel et al, 1999) Trots att de dramatiska konsekvenserna av långvarig hypoglykemi på den neonatala hjärnan är välkända, representeras det enda verktyget för att känna igen det av det kapillära glykemiska testet utfört enligt riskbaserade protokoll för neonatala intensivvårdsenheter (NICUs): de anser att en begränsad interventionsfönster baserat på 2-3 glykemiska tester om dagen (Thomas F et al, J. Diab Science Technol. 2014).

System för kontinuerlig glukosövervakning har under det senaste decenniet erbjudit ett nytt kraftfullt verktyg för att känna igen fler hypoglykemiska händelser hos nyfödda än traditionell övervakning. Alla arbeten som hittills utvecklats hos nyfödda har syftat till att utvärdera prestandan hos CGM-enheterna och har använts för att registrera effekten av medicinsk "intervention" vid korrigering av hypo eller hyperglykemi (Neonatal Insulin Replacement Therapy in Europe (NIRTURE) , Beardsall et al, NEJM 2008; McKinlay et al, NEJM 2015) (Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013). CGM har aldrig använts för att driva medicinska åtgärder hos nyfödda och utvärderas som ett oberoende verktyg för att förbättra time-in-target för glykemi.

Tidigare studier visade att upp till 81 % av de hypoglykemiska episoderna inte upptäcktes med blodsockermätning (Harris et al, J Pediatrics 2010). Alla publicerade studier på nyfödda har hittills använt Medtronic CGM-system (Medtronic, USA). Inga negativa effekter, associerade med implantatet av CGM, har rapporterats varken hos sent för tidigt födda eller hos prematura nyfödda.

Glykemisk kontroll i termer av, och dessutom hos prematura nyfödda, utgör fortfarande en utmaning för läkare och den stora fluktuationen (både hyperglykemi och hypoglykemi) som vanligtvis observeras i en sådan population är fortfarande svår att hantera med traditionell blodsockerövervakning (få data/dag, fördröjning) terapeutisk intervention).

Syfte - Studien som utredarna ska genomföra syftar till att utvärdera om CGM, som drivkraft för terapeutiska beslut hos prematura nyfödda (födelsevikt ≤1 500 g, graviditetsålder ≤ 32 veckor) under den första levnadsveckan, kan kunna upprätthålla "euglykemi" ". Euglykemi kommer att definieras som värden inom intervallet 72-144mg/dl (4-8mmol/L)(Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013)

Studiedesign - Randomized Controlled Trial

• Patienter: nyfödda med GA ≤32 veckor och/eller BW≤ 1500 g. De kommer att registreras inom de första 48 timmarna av livet
• Inventionsgrupp: Oblindade CGM (DexcomG4Platinum) data för adekvat dagligt glukosintag
• Kontrollgrupp: Blindad CGM med dagligt glukosintag tillräckligt enligt SMBG (=2 blodsocker/dag)
• Primärt resultat: för att utvärdera om oförblindad CGM ökar tiden inom "euglykemiskt" intervall (72-144mg/dl)

Material och metoder - Dexcom G4 Platinum (Dexcom Inc, CA - USA) sensor kommer att appliceras inom 48 timmar från födseln till studiepopulationen på den laterala sidan av låret, efter föräldrarnas samtycke.

Alla patienter kommer att randomiseras till den blindade eller oförblinda gruppen innan CGM appliceras. Randomisering kommer att utföras med hjälp av en elektroniskt genererad randomiseringslista.

Oblindad grupp (intervention/öppen CGM-grupp): de kommer att bära CGM i 7 dagar, larmen för CGM kommer att slås på och det dagliga intaget av kolhydrater kommer att anpassas enligt CGM-data. Studiepersonalen kommer att registrera data var tredje timme i frånvaro av hypolarm (se nedan för kolhydratjusteringsprocedur).

Blindad grupp: de kommer att bära CGM i 7 dagar, larmen och CGM-monitorn kommer att bli blinda. Minst två kalibreringar per dag, enligt tillverkarens instruktioner, kommer att infogas. Den dagliga mängden kolhydrater kommer att bestämmas enligt blodsockertest (minst 2/dag) och efter rekommendation från American Academy of Pediatrics (se nedan).

Numerositet: den uppskattade numerositeten är 50 patienter enligt primärt utfall. Tyvärr finns inga uppgifter tillgängliga om denna population; 10 extra patienter kommer att rekryteras vid för tidigt avbrott i inspelningen (på grund av sensorlossning, felfunktion, förlust av patienten eller avbrott i övervakningen på grund av lokal/systemisk komplikation) för att säkerställa en total mängd av 250 dagars övervakning (50 % i UB-CGM-gruppen och 50 % i B-CGM-gruppen) med en maximal mängd av 350 dagars övervakning. Så den beräknade tiden för övervakning förväntas vara min 250, max 350 dagar, uppdelat på de två grupperna.

Orsaker till studieavbrott: lokal och/eller systemisk komplikation på grund av applicering av apparat, överföring av patient till annan vårdcentral, återkallande av samtycke, dödsfall, funktionsfel i apparat. Orsaker till avbrott i övervakningen kommer att specificeras i slutrapporten.

Kolhydratjusteringsprocedur: proceduren för kolhydratjustering använder ett arbetsblad som beskrivs i Agus MSD, Steil G et al NEJM 2012 och anpassat till NICU-näringsstandarden som föreslås från American Academy of Pediatrics. Arbetsbladet har satts upp enligt NICU-protokollen i enlighet med rekommendation från American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition.

1:a dagsintaget är inställt på 6-8gr/kg kolhydrater; en standard daglig ökning på 1gr/kg/dag vid euglykemi tillämpas; sådan ökning kan variera beroende på CGM-data i den oblindade gruppen eller de två glykemiska testerna som utförts i den blindade gruppen för att uppnå målet enligt följande:

i. om medelvärdet var >= 180 mg/dL minska den beräknade GIR med 1 g/kg/d ii. Om genomsnittet var mellan 144 och 179 mg/dL gör ingen justering iii. Om medelvärdet var mellan 72 och 143 mg/dL kontrollera om minimi-GIR har uppnåtts och om inte öka värdet till minimi-GIR för den dagen iv. Om medelvärdet var lägre än 72 mg/dL, öka hastigheten till antingen minimihastigheten + 2 eller den beräknade hastigheten plus 2, beroende på vilket som är störst; v. om glykemi <41mg/gl: ökning med 2,8g/kg/dö GIR och utför en bolus på 2ml/kg/d av G10%.

Detaljer om arbetsbladet har beskrivits i Agus et al (NEJM2012).

Arbetsbladet har utformats med hänsyn till följande:

Mål 108,00 Låg gräns 72,00 Hög gräns 144,00 Hyper Theshold 180,00 Hypo Threshold 40,00 En minskning har ansetts över hypertröskeln på 1g/kg/d upp till ett minimum GIR på 4,5g/k/d . Ingen ökning kommer att utföras mellan 144 och 180 mg/dl.

Dataanalys kommer att utföras som intention to treat (ITT).

Diskussion: perspektiv och gränser - Euglykemidefinitionen är fortfarande kontroversiell inom neonatologi. Även om vi i vår studie har beslutat att anta NIRTURE-målen (Beardsall et al, 2010) med tanke på ett optimalt intervall från 72 mg/dl (4 mmol/L) till 144 mg/dl (8 mmol/L). Värden under 40 mg/dl kräver en G10 % bolus (2ml/kg) och en ökning med 2,8gr/kg av kolhydratintaget; värden mellan 40 och 77 mg/dl kräver en ökning av kolhydrater anpassade för att nå mittpunkten av det förväntade målet. På samma sätt för värden över den övre gränsen har vi övervägt en minskning av kolhydratintaget (minst 4,5 gr/kg/dag).

Den största skillnaden mellan de två studiegrupperna representeras av antalet tillgänglig information för läkaren och, följaktligen, av antalet förändringar i glukosintaget.

Användningen av ett arbetsblad kommer att göra det möjligt för utredarna att undvika interindividuella variationer när det gäller att göra infusionsändringar som standardiserar interventionerna i två grupper.

Egentligen har det traditionella systemet för övervakning av glykemi visat sig vara oförmöget att upptäcka ett betydande antal glykemiska variationer under dagtid. Att öka antalet blodglykemiska tester (genom hälstick) skulle innebära att antalet smärtsamma ingrepp för den nyfödda med en osäker nytta och arbetsbelastningen för personalen ökar.

Upplysningar: Dexcom Inc, USA kommer att tillhandahålla material för studien som donation till Neonatal Intensive Care Unit vid University Hospital of Padua, Italien.

Studien har utformats som ett icke-vinstdrivande forskningsprojekt av huvudutredarna och samarbetspartnerna vid neonatalintensivvårdsavdelningen vid University of Padua, Department of Bioengineering (University of Padua) och Boston Children's Hospital.

Dexcom Inc har inte varit involverat i studiedesignen och kommer inte att vara involverat i resultatutvärdering.