Continue glucosemonitoring en premature baby's (CGM&VLBWI)

Achtergrond - Neonatale hypoglykemie is een veel voorkomende gebeurtenis tijdens de eerste levensweek en wordt in verband gebracht met hersenletsel en een slechte neurologische ontwikkeling. Helaas kan het enkele uren na het optreden niet worden herkend, omdat het asymptomatisch/weinig symptomatisch is bij pasgeborenen (Hay WW, 2009; Cornblath, 2000; Adamkin DH, 2011; Burns et al, 2008; Wong, 2013; Duvanel et al, 1999) Ondanks dat de dramatische gevolgen van langdurige hypoglykemie op de neonatale hersenen algemeen bekend zijn, is het enige hulpmiddel om dit te herkennen de capillaire glykemische test die wordt uitgevoerd volgens op risico gebaseerde protocollen van Neonatale Intensive Care Units (NICU's): zij beschouwen een beperkte interventievenster gebaseerd op 2-3 glycemische tests per dag (Thomas F et al, J. Diab Science Technol. 2014).

Systemen voor continue glucosemonitoring hebben de afgelopen tien jaar een nieuw, krachtig hulpmiddel geboden om meer hypoglykemische gebeurtenissen bij pasgeborenen te herkennen dan traditionele monitoring. Alle werken die tot nu toe bij pasgeborenen zijn ontwikkeld, zijn gericht op het evalueren van de prestaties van de CGM-apparaten en zijn gebruikt om het effect vast te leggen van medische "interventie" bij de correctie van hypo- of hyperglycemie (neonatale insulinesubstitutietherapie in Europa (NIRTURE , Beardsall et al, NEJM 2008; McKinlay et al, NEJM 2015) (Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013). De CGM is nooit gebruikt om medische interventies bij pasgeborenen te stimuleren en als onafhankelijk hulpmiddel te evalueren om de time-in-target voor glycemie te verbeteren.

Eerdere studies toonden aan dat tot 81% van de hypoglykemie-episoden niet werd gedetecteerd met bloedglucosemeting (Harris et al, J Pediatrics 2010). Alle gepubliceerde onderzoeken bij pasgeborenen hebben tot nu toe CGM-systemen van Medtronic gebruikt (Medtronic, VS). Er zijn geen bijwerkingen gemeld die verband houden met het implanteren van CGM, noch bij laat-prematuur, noch bij te vroeg geboren pasgeborenen.

Glykemische controle in termen, en bovendien, vormt bij te vroeg geboren pasgeborenen nog steeds een uitdaging voor artsen en de grote fluctuatie (zowel hyperglykemie als hypoglykemie) die vaak wordt waargenomen bij dergelijke populaties blijft nog steeds moeilijk te beheersen met traditionele bloedglucosemonitoring (weinig gegevens/dag, vertraging van therapeutische interventie).

Doel - De studie die de onderzoekers gaan uitvoeren, is bedoeld om te evalueren of CGM, als drijvende kracht achter therapeutische beslissingen bij premature pasgeborenen (geboortegewicht ≤ 1500 g, zwangerschapsduur ≤ 32 weken) tijdens de eerste levensweek, mogelijk in staat is om "euglycemie" te behouden. ". Euglycemie wordt gedefinieerd als waarden binnen het bereik van 72-144 mg/dl (4-8 mmol/L) (Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013)

Studieopzet - Gerandomiseerde gecontroleerde studie

• Patiënten: pasgeborenen met GA ≤ 32 weken en/of BW ≤ 1500 g. Ze worden binnen de eerste 48 uur van hun leven ingeschreven
• Interventiegroep: niet-geblindeerde CGM-gegevens (DexcomG4Platinum) voor adequate dagelijkse glucose-inname
• Controlegroep: Geblindeerde CGM met dagelijkse glucose-inname adequaat volgens SMBG (=2 bloedglucose/dag)
• Primair resultaat: om te evalueren of niet-geblindeerde CGM de tijd verlengt binnen het "euglycemische" bereik (72-144 mg/dl)

Materialen en methoden - Dexcom G4 Platinum-sensor (Dexcom Inc, CA - VS) zal binnen 48 uur na de geboorte worden aangebracht op de onderzoekspopulatie aan de laterale zijde van de dij, na toestemming van de ouders.

Alle patiënten worden gerandomiseerd naar de geblindeerde of niet-geblindeerde groep vóór de toepassing van CGM. Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een elektronisch gegenereerde randomisatielijst.

Niet-geblindeerde groep (interventie/open CGM-groep): ze dragen 7 dagen CGM, de alarmen van CGM worden ingeschakeld en de dagelijkse inname van koolhydraten wordt aangepast aan de CGM-gegevens. Het onderzoekspersoneel zal elke drie uur gegevens opnemen als er geen hypoalarmen zijn (zie hieronder voor de procedure voor het aanpassen van koolhydraten).

Geblindeerde groep: ze dragen 7 dagen CGM, de alarmen en de CGM-monitor worden geblindeerd. Er worden minimaal twee kalibraties per dag uitgevoerd, volgens de instructies van de fabrikant. De dagelijkse hoeveelheid koolhydraten wordt bepaald op basis van een bloedglucosetest (minstens 2/dag) en op aanbeveling van de American Academy of Pediatrics (zie hieronder).

Aantal: het geschatte aantal is 50 patiënten volgens de primaire uitkomst. Helaas zijn er geen gegevens beschikbaar over deze populatie; Er zullen 10 extra patiënten worden aangeworven in geval van voortijdige onderbreking van de opname (door losraken van de sensor, storing, verlies van de patiënt of onderbreking van de monitoring door lokale/systemische complicaties) om een ​​totaal aantal van 250 dagen monitoring te garanderen (50 % in de UB-CGM-groep en 50% in de B-CGM-groep) met een maximum van 350 dagen monitoring. Dus de geschatte tijd van monitoring zal naar verwachting min 250, max 350 dagen zijn, verdeeld over de twee groepen.

Redenen voor studieonderbreking: lokale en/of systemische complicatie door toepassing van device, overplaatsing van patiënt naar een ander zorgcentrum, intrekking van toestemming, overlijden, storing van device. Redenen voor het onderbreken van de monitoring worden vermeld in het eindrapport.

Procedure voor het aanpassen van koolhydraten: de procedure voor het aanpassen van koolhydraten maakt gebruik van een werkblad beschreven in Agus MSD, Steil G et al NEJM 2012 en aangepast aan de NICU-voedingsstandaard voorgesteld door de American Academy of Pediatrics. Het werkblad is opgesteld volgens de NICU-protocollen in overeenstemming met de aanbeveling van de American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition.

De inname op de 1e dag is ingesteld op 6-8 gr/kg koolhydraten; een standaard dagelijkse verhoging van 1gr/kg/dag in geval van euglycemie wordt toegepast; een dergelijke toename kan variëren afhankelijk van de CGM-gegevens in de niet-geblindeerde groep of van de 2 glycemische tests die in de geblindeerde groep zijn uitgevoerd om het doel als volgt te bereiken:

i. als het gemiddelde >= 180 mg/dL was, verlaag dan de berekende GIR met 1 g/kg/d ii. Als het gemiddelde tussen 144 en 179 mg/dL lag, maak dan geen aanpassingen iii. Als het gemiddelde tussen 72 en 143 mg/dL lag, controleer dan of de minimale GIR is bereikt en verhoog zo niet de waarde naar de minimale GIR voor die dag. iv. Als het gemiddelde lager was dan 72 mg/dL, verhoog dan de dosering naar ofwel de minimale dosering + 2 of de berekende dosering plus 2, afhankelijk van welke groter is; v. als glycemie <41 mg/gl: verhoog de GIR met 2,8 g/kg/die en voer een bolus van 2 ml/kg/dag G10% uit.

Details van het werkblad zijn beschreven in Agus et al (NEJM2012).

Het werkblad is als volgt ontworpen:

Doel 108,00 Ondergrens 72,00 Bovengrens 144,00 Hyper Theshold 180,00 Hypo Threshold 40,00 Een verlaging is overwogen boven de hyperdrempel van 1g/kg/d tot een minimale GIR van 4,5g/k/d . Tussen 144 en 180 mg/dl wordt geen verhoging uitgevoerd.

Data-analyse zal worden uitgevoerd als intention-to-treat (ITT).

Discussie: perspectief en grenzen - De definitie van euglycemie blijft controversieel in de neonatologie. Ook al hebben we in onze studie besloten om de NIRTURE-doelen over te nemen (Beardsall et al, 2010), rekening houdend met een optimaal bereik van 72 mg/dl (4 mmol/L) tot 144 mg/dl (8 mmol/L). Waarden onder de 40mg/dl vereisen een G10% bolus (2ml/kg) en een toename van 2,8gr/kg inname van koolhydraten; waarden tussen 40 en 77 mg/dl vereisen een toename van koolhydraten aangepast om het middelpunt van het verwachte doel te bereiken. Evenzo hebben we voor waarden boven de bovengrens een vermindering van de inname van koolhydraten overwogen (minimaal 4,5 gr/kg/dag).

Het belangrijkste verschil tussen de twee onderzoeksgroepen wordt weergegeven door het aantal beschikbare informatie voor de arts en bijgevolg door het aantal veranderingen in de glucose-inname.

Het gebruik van een werkblad stelt de onderzoekers in staat om interindividuele variabiliteit te vermijden bij het aanbrengen van infusieveranderingen die de interventies in twee groepen standaardiseren.

In feite is aangetoond dat het traditionele systeem voor het monitoren van glykemie niet in staat is een significant aantal glykemische variaties overdag te detecteren. Het verhogen van het aantal bloedglucosetesten (door middel van een hielprik) zou betekenen dat het aantal pijnlijke procedures voor de pasgeborene zou toenemen met een onzeker voordeel en de werkdruk van het personeel.

Openbaarmakingen: Dexcom Inc, VS zal materialen voor de studie leveren als donatie aan de Neonatale Intensive Care Unit van het Universitair Ziekenhuis van Padua, Italië.

De studie is opgezet als een onderzoeksproject zonder winstoogmerk door de hoofdonderzoekers en medewerkers van de Neonatale Intensive Care-eenheid van de Universiteit van Padua, de afdeling Bioengineering (Universiteit van Padua) en het Boston Children's Hospital.

Dexcom Inc is niet betrokken geweest bij de opzet van het onderzoek en zal niet betrokken zijn bij de evaluatie van de resultaten.