Monitoreo continuo de glucosa y bebés prematuros (CGM&VLBWI)

Antecedentes - La hipoglucemia neonatal es un evento común durante la primera semana de vida y se ha asociado con lesiones cerebrales y un neurodesarrollo deficiente. Desafortunadamente, puede pasar desapercibida durante varias horas desde su aparición, ya que es asintomática/poco sintomática en los recién nacidos (Hay WW, 2009; Cornblath, 2000; Adamkin DH, 2011; Burns et al, 2008; Wong, 2013; Duvanel et al, 1999) A pesar de que son bien conocidas las dramáticas consecuencias de la hipoglucemia prolongada en el cerebro neonatal, la única herramienta para reconocerla está representada por la prueba de glucemia capilar realizada de acuerdo con los protocolos basados ​​en el riesgo de las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN): consideran un limitado ventana de intervención basada en 2-3 pruebas glucémicas al día (Thomas F et al, J. Diab Science Technol. 2014).

Los sistemas de monitorización continua de glucosa han ofrecido, en la última década, una nueva y poderosa herramienta para reconocer más eventos hipoglucémicos en neonatos que la monitorización tradicional. Todos los trabajos desarrollados en neonatos, hasta la fecha, han tenido como objetivo evaluar el rendimiento de los dispositivos de MCG y se han utilizado para registrar el efecto de la "intervención" médica en la corrección de la hipo o hiperglucemia (Neonatal Insulin Replacement Therapy in Europe (NIRTURE , Beardsall et al, NEJM 2008; McKinlay et al, NEJM 2015) (Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013). El CGM nunca se ha utilizado para impulsar intervenciones médicas en recién nacidos y evaluar como herramienta independiente para mejorar el tiempo en el objetivo de glucemia.

Estudios previos demostraron que hasta el 81 % de los episodios de hipoglucemia no se detectaron con la medición de glucosa en sangre (Harris et al, J Pediatrics 2010). Todos los estudios publicados en neonatos, hasta la fecha, han utilizado sistemas CGM de Medtronic (Medtronic, EE. UU.). No se han reportado efectos adversos, asociados al implante de MCG, ni en prematuros tardíos ni en recién nacidos prematuros.

El control glucémico en términos, y más aún, en recién nacidos prematuros aún representa un desafío para los médicos y la amplia fluctuación (tanto hiperglucemia como hipoglucemia) comúnmente observada en dicha población sigue siendo difícil de manejar con la monitorización tradicional de glucosa en sangre (pocos datos/día, demora de intervención terapéutica).

Objetivo: el estudio que van a realizar los investigadores tiene como objetivo evaluar si la MCG, como impulsor de decisiones terapéuticas en recién nacidos prematuros (peso al nacer ≤1500 g, edad gestacional ≤32 semanas) durante la primera semana de vida, puede mantener la "euglucemia ". La euglucemia se definirá como valores dentro del rango de 72 a 144 mg/dl (4 a 8 mmol/L) (Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013)

Diseño del estudio - Ensayo controlado aleatorizado

• Pacientes: recién nacidos con EG ≤ 32 semanas y/o BW ≤ 1500 g. Serán inscritos dentro de las primeras 48 horas de vida.
• Grupo de intervención: datos de CGM (DexcomG4Platinum) no cegados para una ingesta diaria adecuada de glucosa
• Grupo control: CGM ciego con ingesta diaria de glucosa adecuada según SMBG (=2 glucosa en sangre/día)
• Resultado primario: para evaluar si la CGM no cegada aumenta el tiempo dentro del rango "euglucémico" (72-144 mg/dl)

Materiales y métodos - El sensor Dexcom G4 Platinum (Dexcom Inc, CA - EE. UU.) se aplicará dentro de las 48 horas posteriores al nacimiento a la población de estudio en el lado lateral del muslo, después de obtener el consentimiento de los padres.

Todos los pacientes serán aleatorizados al grupo ciego o no ciego antes de la aplicación de CGM. La aleatorización se realizará utilizando una lista de aleatorización generada electrónicamente.

Grupo no ciego (intervención/grupo MCG abierto): llevarán MCG durante 7 días, se encenderán las alarmas de MCG y se adaptará la ingesta diaria de hidratos de carbono según los datos de MCG. El personal del estudio registrará los datos cada tres horas en ausencia de alarmas de hipoglucemia (consulte a continuación el procedimiento de ajuste de carbohidratos).

Grupo cegado: llevarán CGM durante 7 días, las alarmas y el monitor de CGM estarán cegados. Se insertarán al menos dos calibraciones al día, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La cantidad diaria de carbohidratos se decidirá de acuerdo con la prueba de glucosa en sangre (al menos 2/día) y la recomendación de la Academia Estadounidense de Pediatría (ver más abajo).

Numerosidad: la numerosidad estimada es de 50 pacientes según desenlace primario. Desafortunadamente, no hay datos disponibles sobre esta población; Se reclutarán 10 pacientes adicionales en caso de interrupción prematura del registro (por desprendimiento del sensor, mal funcionamiento, pérdida del paciente o interrupción del seguimiento por complicación local/sistémica) para garantizar un total de 250 días de seguimiento (50 % en el grupo UB-CGM y 50% en el grupo B-CGM) con un máximo de 350 días de seguimiento. Por lo tanto, se espera que el tiempo estimado de monitoreo sea mínimo 250, máximo 350 días, dividido en los dos grupos.

Motivos de interrupción del estudio: complicación local y/o sistémica debido a la aplicación del dispositivo, traslado del paciente a otro centro de atención, retiro del consentimiento, muerte, mal funcionamiento del dispositivo. Las razones de la interrupción del seguimiento se especificarán en el informe final.

Procedimiento de ajuste de carbohidratos: el procedimiento para el ajuste de carbohidratos utiliza una hoja de trabajo descrita en Agus MSD, Steil G et al NEJM 2012 y adaptada al estándar de nutrición de la UCIN sugerido por la Academia Estadounidense de Pediatría. La hoja de trabajo se ha configurado de acuerdo con los protocolos de la UCIN de acuerdo con la recomendación del Comité de Nutrición de la Academia Estadounidense de Pediatría.

La ingesta del 1er día se establece en 6-8gr/kg de hidratos de carbono; se aplica un incremento diario por defecto de 1gr/kg/día en caso de euglucemia; dicho aumento puede variar de acuerdo con los datos de la MCG en el grupo no cegado o según las 2 pruebas glucémicas realizadas en el grupo cegado para lograr el objetivo de la siguiente manera:

i. si el promedio fue >= 180 mg/dL, disminuya el GIR calculado en 1 g/kg/d ii. Si el promedio estuvo entre 144 y 179 mg/dL no realice ningún ajuste iii. Si el promedio estuvo entre 72 y 143 mg/dL verificar si se ha alcanzado el GIR mínimo y si no aumentar el valor al GIR mínimo para ese día iv. Si el promedio fue inferior a 72 mg/dL, aumente la tasa a la tasa mínima + 2 oa la tasa calculada más 2, la que sea mayor; v. si glucemia < 41mg/gl: aumentar de 2,8g/kg/die la GIR y realizar bolo de 2ml/kg/d de G10%.

Los detalles de la hoja de trabajo se han descrito en Agus et al (NEJM2012).

La hoja de trabajo ha sido diseñada considerando lo siguiente:

Objetivo 108,00 Límite bajo 72,00 Límite alto 144,00 Hiper umbral 180,00 Hipo umbral 40,00 Se ha considerado una disminución por encima del hiper umbral de 1 g/kg/d hasta un GIR mínimo de 4,5 g/k/d . No se realizará incremento entre 144 y 180mg/dl.

El análisis de datos se realizará como intención de tratar (ITT).

Discusión: perspectiva y límites - La definición de euglucemia sigue siendo controvertida en neonatología. Aunque, en nuestro estudio, hemos decidido adoptar los objetivos NIRTURE (Beardsall et al, 2010) considerando un rango óptimo de 72 mg/dl (4 mmol/L) a 144 mg/dl (8 mmol/L). Valores por debajo de 40mg/dl requerirán un bolo G10% (2ml/kg) y un aumento de 2,8gr/kg de ingesta de carbohidratos; valores entre 40 y 77 mg/dl requieren un aumento de carbohidratos adecuado para alcanzar el punto medio del objetivo esperado. Del mismo modo para valores por encima del límite superior hemos considerado una disminución de la ingesta de carbohidratos (mínimo 4,5gr/kg/día).

La principal diferencia entre los dos grupos de estudio está representada por la cantidad de información disponible para el médico y, en consecuencia, por la cantidad de cambios en la ingesta de glucosa.

El uso de una hoja de trabajo permitirá a los investigadores evitar la variabilidad interindividual en la realización de cambios de infusión estandarizando las intervenciones en dos grupos.

De hecho, se ha demostrado que el sistema tradicional de monitorización de la glucemia es incapaz de detectar un número significativo de variaciones glucémicas durante el día. Aumentar el número de pruebas de glucemia (mediante punción en el talón) significaría aumentar el número de procedimientos dolorosos para el recién nacido con un beneficio incierto y la carga de trabajo del personal.

Divulgaciones: Dexcom Inc, EE. UU. proporcionará materiales para el estudio como donación a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital Universitario de Padua, Italia.

El estudio ha sido diseñado como un proyecto de investigación sin fines de lucro por los Investigadores Principales y Colaboradores de la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales de la Universidad de Padua, el Departamento de Bioingeniería (Universidad de Padua) y el Hospital Infantil de Boston.

Dexcom Inc no participó en el diseño del estudio y no participará en la evaluación de los resultados.