Kontinuální monitorování glukózy a předčasně narozené děti (CGM&VLBWI)

Pozadí – Novorozenecká hypoglykémie je běžným jevem během prvního týdne života a je spojována s poraněním mozku a špatným neurovývojem. Bohužel může být několik hodin od svého výskytu nerozpoznán, protože je asymptomatický/slabý symptomatický u novorozenců (Hay WW, 2009; Cornblath, 2000; Adamkin DH, 2011; Burns a kol., 2008; Wong, 2013; Duvanel a kol. 1999) Navzdory dramatickým důsledkům prodloužené hypoglykémie na novorozenecký mozek jsou dobře známy, jediným nástrojem k jejímu rozpoznání je kapilární glykemický test prováděný podle rizikových protokolů jednotek intenzivní péče novorozenců (NICU): považují za omezený okno intervence založené na 2-3 glykemických testech denně (Thomas F a kol., J. Diab Science Technol. 2014).

Systémy kontinuálního monitorování glukózy nabídly v posledním desetiletí nový výkonný nástroj k rozpoznání více hypoglykemických příhod u novorozenců než tradiční monitorování. Všechny dosavadní práce vyvinuté u novorozenců byly zaměřeny na hodnocení výkonu přístrojů CGM a byly použity k zaznamenání účinku lékařského „zásahu“ při korekci hypo nebo hyperglykémie (Neonatal Insulin Replacement Therapy in Europe (NIRTURE , Beardsall a kol., NEJM 2008; McKinlay a kol., NEJM 2015) (Harris a kol. J Pediatrics, 2010; Beardsall a kol., Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013). CGM nikdy nebylo použito k řízení lékařských zásahů u novorozenců a nebylo vyhodnoceno jako nezávislý nástroj ke zlepšení cílového času pro glykémii.

Předchozí studie prokázaly, že až 81 % hypoglykemických epizod nebylo detekováno měřením glukózy v krvi (Harris et al, J Pediatrics 2010). Všechny dosud publikované studie u novorozenců používaly systémy Medtronic CGM (Medtronic, USA). Žádné nežádoucí účinky spojené s implantací CGM nebyly hlášeny ani u předčasně narozených dětí, ani u předčasně narozených novorozenců.

Kontrola glykémie z hlediska a navíc u předčasně narozených novorozenců stále představuje pro lékaře problém a velké výkyvy (jak hyperglykémie, tak hypoglykémie) běžně pozorované u této populace je stále obtížné zvládnout tradičním monitorováním hladiny glukózy v krvi (málo údajů/den, zpoždění terapeutického zásahu).

Cíl – Cílem studie, kterou se vyšetřovatelé chystají provést, je vyhodnotit, zda CGM jako hnací motor terapeutických rozhodnutí u předčasně narozených novorozenců (porodní hmotnost ≤ 1500 g, gestační věk ≤ 32 týdnů) během prvního týdne života může být schopen udržet „euglykémii ". Euglykémie bude definována jako hodnoty v rozmezí 72–144 mg/dl (4–8 mmol/L) (Harris a kol. J Pediatrics, 2010; Beardsall a kol., Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013)

Design studie - Randomizovaná kontrolovaná studie

• Pacienti: novorozenci s GA ≤ 32 týdnů a/nebo BW ≤ 1500 g. Budou zapsáni během prvních 48 hodin života
• Invenční skupina: Nezaslepená data CGM (DexcomG4Platinum) pro adekvátní denní příjem glukózy
• Kontrolní skupina: Zaslepená CGM s denním příjmem glukózy adekvátním podle SMBG (=2 glykémie/den)
• Primární výsledek: k vyhodnocení, zda nezaslepená CGM prodlužuje dobu v „euglykemickém“ rozmezí (72-144 mg/dl)

Materiály a metody - Senzor Dexcom G4 Platinum (Dexcom Inc, CA - USA) bude aplikován do 48 hodin od narození na sledovanou populaci na laterální straně stehna po odběru souhlasu rodičů.

Všichni pacienti budou před aplikací CGM randomizováni do zaslepené nebo nezaslepené skupiny. Randomizace bude provedena pomocí randomizačního seznamu elektronicky generovaného.

Nezaslepená skupina (intervenční/otevřená skupina CGM): budou nosit CGM po dobu 7 dnů, budou zapnuty alarmy CGM a denní příjem sacharidů bude upraven podle údajů CGM. Zaměstnanci studie budou zaznamenávat data každé tři hodiny v nepřítomnosti hypo alarmů (viz níže postup úpravy sacharidů).

Zaslepená skupina: budou nosit CGM po dobu 7 dnů, alarmy a CGM monitor budou zaslepeny. Vloží se alespoň dvě kalibrace denně podle pokynů výrobce. Denní množství sacharidů bude stanoveno podle krevního testu glukózy (alespoň 2/den) a doporučení Americké akademie pediatrů (viz níže).

Početnost: odhadovaný počet je 50 pacientů podle primárního výsledku. Bohužel nejsou k dispozici žádné údaje o této populaci; V případě předčasného přerušení záznamu (z důvodu odpojení senzoru, poruchy, ztráty pacienta nebo přerušení monitorování z důvodu lokální/systémové komplikace) bude přijato dalších 10 pacientů, aby bylo zajištěno celkové množství 250 dní monitorování (50 % ve skupině UB-CGM a 50 % ve skupině B-CGM) s maximální dobou sledování 350 dní. Předpokládá se tedy, že předpokládaná doba sledování bude min. 250, max. 350 dní, rozdělených do dvou skupin.

Důvody přerušení studie: lokální a/nebo systémové komplikace v důsledku aplikace zařízení, převoz pacienta do jiného centra péče, odebrání souhlasu, úmrtí, porucha zařízení. Důvody přerušení monitorování budou upřesněny v závěrečné zprávě.

Postup úpravy sacharidů: postup úpravy sacharidů využívá pracovní list popsaný v Agus MSD, Steil G et al NEJM 2012 a přizpůsobený standardu výživy NICU navrženému Americkou akademií pediatrů. Pracovní list byl vytvořen podle protokolů NICU v souladu s doporučením Americké akademie pediatrie, Výboru pro výživu.

Příjem 1. den je stanoven na 6-8gr/kg sacharidů; použije se výchozí denní zvýšení o 1 g/kg/den v případě euglykémie; takové zvýšení se může lišit podle údajů CGM v nezaslepené skupině nebo podle 2 glykemických testů provedených v zaslepené skupině za účelem dosažení cíle následovně:

i. pokud byl průměr >= 180 mg/dl, snižte vypočítaný GIR o 1 g/kg/d ii. Pokud byl průměr mezi 144 a 179 mg/dl, neprovádějte žádné úpravy iii. Pokud byl průměr mezi 72 a 143 mg/dl, zkontrolujte, zda bylo dosaženo minimálního GIR, a pokud ne, zvyšte hodnotu na minimální GIR pro daný den iv. Pokud byl průměr nižší než 72 mg/dl, zvyšte rychlost buď na minimální rychlost + 2, nebo na vypočítanou rychlost plus 2, podle toho, která hodnota je větší; v. pokud je glykémie < 41 mg/gl: zvýšení o 2,8 g/kg/die GIR a proveďte bolus 2 ml/kg/d G10 %.

Podrobnosti pracovního listu byly popsány v Agus et al (NEJM2012).

Pracovní list byl navržen s ohledem na následující:

Cíl 108,00 Nízký limit 72,00 Vysoký limit 144,00 Hyper Theshold 180,00 Hypo Threshold 40,00 Snížení bylo zvažováno nad hyper prahem 1g/kg/d až do minimální GIR 4,5g/k/d . Mezi 144 a 180 mg/dl nebude provedeno žádné zvýšení.

Analýza dat bude provedena jako záměr k léčbě (ITT).

Diskuze: perspektiva a limity – definice euglykémie zůstává v neonatologii kontroverzní. I když jsme se v naší studii rozhodli přijmout cíle NIRTURE (Beardsall et al, 2010) s ohledem na optimální rozmezí od 72 mg/dl (4 mmol/l) do 144 mg/dl (8 mmol/l). Hodnoty pod 40 mg/dl budou vyžadovat G10% bolus (2 ml/kg) a zvýšení příjmu sacharidů o 2,8 g/kg; hodnoty mezi 40 a 77 mg/dl vyžadují zvýšení sacharidů přizpůsobené k dosažení středního bodu očekávaného cíle. Podobně u hodnot nad horní hranicí jsme uvažovali o snížení příjmu sacharidů (minimálně 4,5 g/kg/den).

Hlavní rozdíl mezi oběma studijními skupinami představuje počet informací dostupných pro lékaře a následně počet změn v příjmu glukózy.

Použití pracovního listu umožní zkoušejícím vyhnout se variabilitě mezi jednotlivci při provádění změn infuze standardizující intervence ve dvou skupinách.

Ve skutečnosti se ukázalo, že tradiční systém monitorování glykémie není schopen detekovat významný počet glykemických změn během dne. Zvýšení počtu krevních glykemických testů (píchnutím do paty) by znamenalo zvýšení počtu bolestivých výkonů pro novorozence s nejistým přínosem a vytížením personálu.

Zveřejnění: Společnost Dexcom Inc, USA poskytne materiály pro studii jako dar jednotce intenzivní péče pro novorozence Univerzitní nemocnice v Padově v Itálii.

Studie byla navržena jako neziskový výzkumný projekt hlavních řešitelů a spolupracovníků novorozenecké jednotky intenzivní péče Univerzity v Padově, Ústavu bioinženýrství (Univerzita v Padově) a Bostonské dětské nemocnice.

Společnost Dexcom Inc se nepodílela na návrhu studie a nebude se podílet na hodnocení výsledků.