Monitoraggio continuo del glucosio e neonati pretermine (CGM&VLBWI)

Sfondo - L'ipoglicemia neonatale è un evento comune durante la prima settimana di vita ed è stata associata a lesioni cerebrali e scarso sviluppo neurologico. Purtroppo può non essere riconosciuto per diverse ore dalla sua comparsa, poiché è asintomatico/scarsamente sintomatico nei neonati (Hay WW, 2009; Cornblath, 2000; Adamkin DH, 2011; Burns et al, 2008; Wong, 2013; Duvanel et al, 1999) Nonostante siano note le drammatiche conseguenze dell'ipoglicemia prolungata sul cervello neonatale, l'unico strumento per riconoscerla è rappresentato dal test glicemico capillare eseguito secondo i protocolli risk-based delle Unità di Terapia Intensiva Neonatale (UTIN): essi considerano un limitato finestra di intervento basata su 2-3 test glicemici al giorno (Thomas F et al, J. Diab Science Technol. 2014).

I sistemi di monitoraggio continuo del glucosio hanno offerto, nell'ultimo decennio, un nuovo potente strumento per riconoscere più eventi ipoglicemici nei neonati rispetto al monitoraggio tradizionale. Tutti i lavori sviluppati sui neonati, fino ad oggi, sono stati finalizzati a valutare le prestazioni dei dispositivi CGM e sono stati utilizzati per registrare l'effetto di "interventi" medici nella correzione dell'ipo o dell'iperglicemia (Neonatal Insulin Replacement Therapy in Europe (NIRTURE , Beardsall et al, NEJM 2008; McKinlay et al, NEJM 2015) (Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013). Il CGM non è mai stato utilizzato per guidare gli interventi medici nei neonati e valutare come strumento indipendente per migliorare il time-in-target per la glicemia.

Precedenti studi hanno dimostrato che fino all'81% degli episodi ipoglicemici non sono stati rilevati con la misurazione della glicemia (Harris et al, J Pediatrics 2010). Tutti gli studi pubblicati sui neonati, fino ad oggi, hanno utilizzato i sistemi CGM Medtronic (Medtronic, USA). Non sono stati segnalati effetti avversi, associati all'impianto di CGM, né nel pretermine né nel pretermine.

Il controllo glicemico in termini, e inoltre, nei neonati pretermine rappresenta ancora una sfida per i medici e l'ampia fluttuazione (sia iperglicemia che ipoglicemia) comunemente osservata in tale popolazione rimane ancora difficile da gestire con il tradizionale monitoraggio della glicemia (pochi dati/giorno, ritardo dell'intervento terapeutico).

Scopo - Lo studio che gli Investigatori stanno per condurre è finalizzato a valutare se il CGM, come driver delle decisioni terapeutiche nei neonati pretermine (peso alla nascita ≤1500g, età gestazionale ≤32 settimane) durante la prima settimana di vita, possa essere in grado di mantenere "l'euglicemia ". L'eglicemia sarà definita come valori compresi nell'intervallo 72-144 mg/dl (4-8 mmol/L) (Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013)

Disegno dello studio - Studio controllato randomizzato

• Pazienti: neonati con GA ≤32 settimane e/o peso corporeo ≤ 1500 g. Saranno iscritti entro le prime 48 ore di vita
• Gruppo di intervento: dati CGM non in cieco (DexcomG4Platinum) per un'adeguata assunzione giornaliera di glucosio
• Gruppo di controllo: CGM in cieco con assunzione giornaliera di glucosio adeguata secondo l'SMBG (=2 glicemia/giorno)
• Esito primario: valutare se il CGM non in cieco aumenta il tempo all'interno dell'intervallo "euglicemico" (72-144 mg/dl)

Materiali e Metodi - Il sensore Dexcom G4 Platinum (Dexcom Inc, CA - USA) verrà applicato entro 48 ore dalla nascita alla popolazione in studio sul lato laterale della coscia, previa raccolta del consenso dei genitori.

Tutti i pazienti saranno randomizzati al gruppo in cieco o non in cieco prima dell'applicazione del CGM. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un elenco di randomizzazione generato elettronicamente.

Gruppo non cieco (gruppo di intervento/CGM aperto): indosseranno CGM per 7 giorni, gli allarmi di CGM saranno attivati ​​e l'assunzione giornaliera di carboidrati sarà adattata in base ai dati CGM. Il personale dello studio registrerà i dati ogni tre ore in assenza di allarmi ipo (vedi sotto per la procedura di regolazione dei carboidrati).

Gruppo cieco: indosseranno CGM per 7 giorni, gli allarmi e il monitor CGM saranno accecati. Verranno inserite almeno due calibrazioni al giorno, secondo le istruzioni del produttore. La quantità giornaliera di carboidrati sarà decisa in base al test della glicemia (almeno 2 al giorno) e alla raccomandazione dell'American Academy of Pediatrics (vedi sotto).

Numerosità: la numerosità stimata è di 50 pazienti in base all'outcome primario. Purtroppo non sono disponibili dati su questa popolazione; 10 pazienti aggiuntivi verranno reclutati in caso di interruzione prematura della registrazione (per distacco del sensore, malfunzionamento, perdita del paziente o interruzione del monitoraggio per complicanza locale/sistemica) al fine di garantire un totale di 250 giorni di monitoraggio (50 % nel gruppo UB-CGM e 50% nel gruppo B-CGM) con un importo massimo di 350 giorni di monitoraggio. Quindi il tempo stimato di monitoraggio è previsto in min 250, max 350 giorni, divisi nei due gruppi.

Motivi di interruzione dello studio: complicanze locali e/o sistemiche dovute all'applicazione del dispositivo, trasferimento del paziente ad altro centro di cura, revoca del consenso, decesso, malfunzionamento del dispositivo. I motivi dell'interruzione del monitoraggio saranno specificati nella relazione finale.

Procedura di aggiustamento dei carboidrati: la procedura per l'aggiustamento dei carboidrati utilizza un foglio di lavoro descritto in Agus MSD, Steil G et al NEJM 2012 e adattato allo standard nutrizionale NICU suggerito dall'American Academy of Pediatrics. Il foglio di lavoro è stato impostato secondo i protocolli NICU in accordo con la raccomandazione dell'American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition.

L'assunzione del 1° giorno è fissata su 6-8gr/kg di carboidrati; viene applicato un aumento giornaliero predefinito di 1gr/kg/die in caso di euglicemia; tale aumento può variare in base ai dati CGM nel gruppo non in cieco o ai 2 test glicemici eseguiti nel gruppo in cieco al fine di raggiungere l'obiettivo come segue:

io. se la media era >= 180 mg/dL diminuire il GIR calcolato di 1 g/kg/d ii. Se la media era compresa tra 144 e 179 mg/dL non effettuare alcun aggiustamento iii. Se la media era compresa tra 72 e 143 mg/dL controllare se è stato raggiunto il GIR minimo e in caso contrario aumentare il valore al GIR minimo per quel giorno iv. Se la media era inferiore a 72 mg/dL aumentare il tasso al tasso minimo + 2 o al tasso calcolato più 2, qualunque sia il maggiore; v. se glicemia <41mg/gl: aumentare di 2.8g/kg/die il GIR ed eseguire un bolo di 2ml/kg/die di G10%.

I dettagli del foglio di lavoro sono stati descritti in Agus et al (NEJM2012).

Il foglio di lavoro è stato progettato considerando quanto segue:

Target 108,00 Limite inferiore 72,00 Limite superiore 144,00 Ipersoglia 180,00 Iposoglia 40,00 È stata considerata una diminuzione sopra l'ipersoglia di 1g/kg/giorno fino a un GIR minimo di 4,5g/k/giorno . Nessun aumento sarà effettuato tra 144 e 180mg/dl.

L'analisi dei dati verrà eseguita come intenzione di trattare (ITT).

Discussione: prospettive e limiti - La definizione di euglicemia rimane controversa in neonatologia. Anche se, nel nostro studio, abbiamo deciso di adottare i target NIRTURE (Beardsall et al, 2010) considerando ottimale un range da 72 mg/dl (4 mmol/L) a 144 mg/dl (8 mmol/L). Valori inferiori a 40mg/dl richiederanno un bolo G10% (2ml/kg) e un aumento di 2,8gr/kg di assunzione di carboidrati; valori compresi tra 40 e 77mg/dl richiedono un aumento di carboidrati adatto a raggiungere il punto medio del target atteso. Analogamente per valori superiori al limite superiore abbiamo considerato una diminuzione dell'assunzione di carboidrati (minimo 4,5gr/kg/giorno).

La principale differenza tra i due gruppi di studio è rappresentata dal numero di informazioni a disposizione del medico e, di conseguenza, dal numero di variazioni dell'assunzione di glucosio.

L'uso di un foglio di lavoro consentirà agli investigatori di evitare la variabilità interindividuale nell'effettuare modifiche all'infusione standardizzando gli interventi in due gruppi.

In realtà il tradizionale sistema di monitoraggio della glicemia si è dimostrato incapace di rilevare un numero significativo di variazioni glicemiche durante il giorno. Aumentare il numero di test glicemici (tramite puntura di tallone) significherebbe aumentare il numero di procedure dolorose per il neonato con un beneficio incerto e il carico di lavoro del personale.

Informativa: Dexcom Inc, USA fornirà i materiali per lo studio come donazione all'Unità di Terapia Intensiva Neonatale dell'Ospedale Universitario di Padova, Italia.

Lo studio è stato concepito come progetto di ricerca no-profit dai Principal Investigators and Collaborators dell'Unità di Terapia Intensiva Neonatale dell'Università di Padova, Dipartimento di Bioingegneria (Università di Padova) e Boston Children's Hospital.

Dexcom Inc non è stata coinvolta nella progettazione dello studio e non sarà coinvolta nella valutazione dei risultati.