Monitoramento Contínuo de Glicose e Prematuros (CGM&VLBWI)

Fundamento - A hipoglicemia neonatal é um evento comum durante a primeira semana de vida e tem sido associada a lesões cerebrais e mau desenvolvimento neurológico. Infelizmente, pode não ser reconhecido por várias horas desde a sua ocorrência, uma vez que é assintomático/pouco sintomático em recém-nascidos (Hay WW, 2009; Cornblath, 2000; Adamkin DH, 2011; Burns et al, 2008; Wong, 2013; Duvanel et al, 1999) Apesar das consequências dramáticas da hipoglicemia prolongada no cérebro neonatal serem bem conhecidas, a única ferramenta para reconhecê-la é representada pelo teste de glicemia capilar realizado de acordo com os protocolos baseados em risco das Unidades de Terapia Intensiva Neonatal (UTIN): eles consideram um limite janela de intervenção baseada em 2-3 testes glicêmicos por dia (Thomas F et al, J. Diab Science Technol. 2014).

Os sistemas de monitoramento contínuo da glicose ofereceram, na última década, uma nova ferramenta poderosa para reconhecer mais eventos hipoglicêmicos em neonatos do que o monitoramento tradicional. Todos os trabalhos desenvolvidos em neonatos, até o momento, têm como objetivo avaliar o desempenho dos dispositivos CGM e têm sido usados ​​para registrar o efeito da "intervenção" médica na correção de hipo ou hiperglicemia (Neonatal Insulin Replacement Therapy in Europe (NIRTURE , Beardsall et al, NEJM 2008; McKinlay et al, NEJM 2015) (Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013). O CGM nunca foi usado para conduzir intervenções médicas em recém-nascidos e avaliar como ferramenta independente para melhorar o tempo-alvo para glicemia.

Estudos anteriores demonstraram que até 81% dos episódios de hipoglicemia não foram detectados com a medição da glicemia (Harris et al, J Pediatrics 2010). Todos os estudos publicados em recém-nascidos, até o momento, usaram sistemas Medtronic CGM (Medtronic, EUA). Não foram relatados efeitos adversos, associados ao implante de CGM, nem em prematuros tardios nem em recém-nascidos pré-termo.

O controle glicêmico em termos e, além disso, em recém-nascidos pré-termo ainda representa um desafio para os médicos e a grande flutuação (tanto hiperglicemia quanto hipoglicemia) comumente observada nessa população ainda permanece difícil de ser gerenciada com o monitoramento tradicional da glicemia (poucos dados/dia, atraso de intervenção terapêutica).

Objetivo - O estudo que os Investigadores vão realizar tem como objetivo avaliar se o CGM, como condutor de decisões terapêuticas em recém-nascidos prematuros (peso ao nascer ≤1500g, idade gestacional ≤32 semanas) durante a primeira semana de vida, pode ser capaz de manter a "euglicemia ". Euglicemia será definida como valores dentro da faixa de 72-144mg/dl (4-8mmol/L)(Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013)

Desenho do estudo - Ensaio controlado randomizado

• Pacientes: recém-nascidos com IG ≤32 semanas e/ou PN≤ 1500 g. Eles serão inscritos nas primeiras 48 horas de vida
• Grupo de intervenção: Dados CGM não cegos (DexcomG4Platinum) para ingestão diária adequada de glicose
• Grupo controle: CGM cego com ingestão diária de glicose adequada de acordo com SMBG (=2 glicemia/dia)
• Resultado primário: avaliar se o CGM não cego aumenta o tempo dentro da faixa "euglicêmica" (72-144mg/dl)

Materiais e Métodos - O sensor Dexcom G4 Platinum (Dexcom Inc, CA - EUA) será aplicado em até 48 horas após o nascimento na população de estudo na face lateral da coxa, após coleta de consentimento dos pais.

Todos os pacientes serão randomizados para o grupo cego ou não cego antes da aplicação do CGM. A randomização será realizada usando uma lista de randomização gerada eletronicamente.

Grupo não cego (grupo intervenção/CGM aberto): eles usarão CGM por 7 dias, os alarmes do CGM serão ativados e a ingestão diária de carboidratos será adaptada de acordo com os dados do CGM. A equipe do estudo registrará dados a cada três horas na ausência de alarmes de hipo (veja abaixo o procedimento de ajuste de carboidratos).

Grupo cego: eles usarão CGM por 7 dias, os alarmes e o monitor CGM serão cegos. Serão inseridas pelo menos duas calibrações por dia, de acordo com as instruções do fabricante. A quantidade diária de carboidratos será decidida de acordo com o teste de glicemia (pelo menos 2/dia) e a recomendação da Academia Americana de Pediatria (ver abaixo).

Numerosidade: a numerosidade estimada é de 50 pacientes de acordo com o desfecho primário. Infelizmente, não há dados disponíveis sobre esta população; Serão recrutados 10 pacientes extras em caso de interrupção prematura da gravação (devido a descolamento do sensor, mau funcionamento, perda do paciente ou interrupção do monitoramento devido a complicação local/sistêmica) para garantir um total de 250 dias de monitoramento (50 % no grupo UB-CGM e 50% no grupo B-CGM) com um máximo de 350 dias de monitoramento. Portanto, o tempo estimado de monitoramento é de no mínimo 250, no máximo 350 dias, divididos nos dois grupos.

Motivos para interrupção do estudo: complicação local e/ou sistêmica devido à aplicação do dispositivo, transferência do paciente para outro centro de atendimento, retirada do consentimento, morte, mau funcionamento do dispositivo. Os motivos da interrupção do monitoramento serão especificados no relatório final.

Procedimento de ajuste de carboidratos: o procedimento para ajuste de carboidratos usa uma planilha descrita em Agus MSD, Steil G et al NEJM 2012 e adaptada ao padrão de nutrição da UTIN sugerido pela American Academy of Pediatrics. A planilha foi elaborada de acordo com os protocolos da UTIN de acordo com a recomendação da Academia Americana de Pediatria, Comitê de Nutrição.

A ingestão do 1º dia é estabelecida em 6-8gr/kg de hidratos de carbono; é aplicado um aumento diário padrão de 1gr/kg/dia em caso de euglicemia; tal aumento pode variar de acordo com os dados do CGM no grupo não cego ou com os 2 testes glicêmicos realizados no grupo cego para atingir a meta da seguinte forma:

eu. se a média for >= 180 mg/dL diminuir o GIR calculado em 1 g/kg/d ii. Se a média ficou entre 144 e 179 mg/dL não faça nenhum ajuste iii. Se a média estiver entre 72 e 143 mg/dL verificar se o GIR mínimo foi atingido e se não aumentar o valor para o GIR mínimo para aquele dia iv. Se a média for inferior a 72 mg/dL, aumente a frequência para a frequência mínima + 2 ou a frequência calculada mais 2, o que for maior; v. se glicemia <41mg/gl: aumentar em 2,8g/kg/dia o GIR e realizar bolus de 2ml/kg/dia de G10%.

Os detalhes da planilha foram descritos em Agus et al (NEJM2012).

A planilha foi projetada considerando o seguinte:

Alvo 108,00 Limite baixo 72,00 Limite alto 144,00 Hiper Theshold 180,00 Hypo Threshold 40,00 Uma diminuição foi considerada acima do hiperlimiar de 1g/kg/d até um GIR mínimo de 4,5g/k/d . Nenhum aumento será realizado entre 144 e 180mg/dl.

A análise dos dados será realizada como intenção de tratar (ITT).

Discussão: perspectivas e limites - A definição de euglicemia permanece controversa em neonatologia. Mesmo assim, em nosso estudo, decidimos adotar as metas NIRTURE (Beardsall et al, 2010) considerando uma faixa ideal de 72 mg/dl (4 mmol/L) a 144 mg/dl (8 mmol/L). Valores abaixo de 40mg/dl exigirão um bolus de G10% (2ml/kg) e um aumento de 2,8gr/kg de ingestão de carboidratos; valores entre 40 e 77mg/dl exigem um aumento de carboidratos adaptados para atingir o ponto médio da meta esperada. Da mesma forma para valores acima do limite superior consideramos uma diminuição da ingestão de hidratos de carbono (mínimo 4,5gr/kg/dia).

A principal diferença entre os dois grupos de estudo é representada pelo número de informações disponíveis para o médico e, conseqüentemente, pelo número de alterações na ingestão de glicose.

A utilização de uma planilha permitirá aos investigadores evitar a variabilidade interindividual na realização de trocas de infusão padronizando as intervenções em dois grupos.

Atualmente, o sistema tradicional de monitoramento da glicemia tem se mostrado incapaz de detectar um número significativo de variações glicêmicas durante o dia. Aumentar o número de exames de glicemia (por punção do pezinho) significaria aumentar o número de procedimentos dolorosos para o recém-nascido com benefício incerto e carga de trabalho da equipe.

Divulgação: A Dexcom Inc, EUA fornecerá materiais para o estudo como doação para a Unidade de Terapia Intensiva Neonatal do Hospital Universitário de Pádua, Itália.

O estudo foi concebido como um projeto de pesquisa sem fins lucrativos pelos principais investigadores e colaboradores da Unidade de Terapia Intensiva Neonatal da Universidade de Pádua, Departamento de Bioengenharia (Universidade de Pádua) e Hospital Infantil de Boston.

A Dexcom Inc não esteve envolvida no desenho do estudo e não estará envolvida na avaliação dos resultados.