Ciągłe monitorowanie poziomu glukozy i wcześniaki (CGM&VLBWI)

Wstęp - Hipoglikemia u noworodków jest częstym zjawiskiem w pierwszym tygodniu życia i wiąże się z urazami mózgu i słabym rozwojem neurologicznym. Niestety może pozostać nierozpoznana przez kilka godzin od wystąpienia, ponieważ u noworodków przebiega bezobjawowo/słabo objawowo (Hay WW, 2009; Cornblath, 2000; Adamkin DH, 2011; Burns i in., 2008; Wong, 2013; Duvanel i in., 1999) Pomimo dobrze znanych dramatycznych konsekwencji przedłużającej się hipoglikemii dla mózgu noworodków, jedynym narzędziem do jej rozpoznania jest test glikemii włośniczkowej wykonywany zgodnie z opartymi na ryzyku protokołami oddziałów intensywnej terapii noworodków (OIOM): uwzględniają one ograniczone okno interwencji oparte na 2-3 testach glikemii dziennie (Thomas F i in., J. Diab Science Technol. 2014).

Systemy ciągłego monitorowania glikemii zaoferowały w ostatniej dekadzie nowe, potężne narzędzie do rozpoznawania większej liczby epizodów hipoglikemii u noworodków niż tradycyjne monitorowanie. Wszystkie dotychczasowe prace przeprowadzone u noworodków miały na celu ocenę działania urządzeń CGM i zostały wykorzystane do zarejestrowania efektu „interwencji” medycznej w korekcji hipo lub hiperglikemii (Insulinowa terapia zastępcza noworodków w Europie (NIRTURE , Beardsall i in., NEJM 2008; McKinlay i in., NEJM 2015) (Harris i in. J Pediatrics, 2010; Beardsall i in., Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013). CGM nigdy nie był używany do kierowania interwencjami medycznymi u noworodków i oceny jako niezależne narzędzie do poprawy czasu do osiągnięcia docelowej glikemii.

Wcześniejsze badania wykazały, że nawet 81% epizodów hipoglikemii nie zostało wykrytych za pomocą pomiaru stężenia glukozy we krwi (Harris i in., J Pediatrics 2010). We wszystkich dotychczas opublikowanych badaniach u noworodków wykorzystano systemy CGM firmy Medtronic (Medtronic, USA). Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych związanych z implantacją CGM ani u późnych wcześniaków, ani u wcześniaków.

Kontrola glikemii pod względem, a co więcej, u wcześniaków nadal stanowi wyzwanie dla lekarzy, a szerokie wahania (zarówno hiperglikemia, jak i hipoglikemia) powszechnie obserwowane w tej populacji nadal są trudne do opanowania za pomocą tradycyjnego monitorowania glikemii (niewiele danych/dzień, opóźnienie interwencji terapeutycznej).

Cel - Badanie, które zamierzają przeprowadzić Badacze, ma na celu ocenę, czy CGM, jako czynnik decydujący o decyzjach terapeutycznych u wcześniaków (masa urodzeniowa ≤1500g, wiek ciążowy ≤32 tygodni) w pierwszym tygodniu życia, może być w stanie utrzymać „euglikemię ". Euglycemia będzie zdefiniowana jako wartości w zakresie 72-144mg/dl (4-8mmol/L) (Harris i wsp. J Pediatrics, 2010; Beardsall i wsp., Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013)

Projekt badania — randomizowana, kontrolowana próba

• Pacjenci: noworodki z GA ≤32 tyg. i/lub BW ≤ 1500 g. Zostaną zapisane w ciągu pierwszych 48 godzin życia
• Grupa interwencyjna: niezaślepione dane CGM (DexcomG4Platinum) dotyczące odpowiedniego dziennego spożycia glukozy
• Grupa kontrolna: Zaślepiony CGM z dziennym spożyciem glukozy dostosowanym do SMBG (=2 glukozy we krwi/dzień)
• Podstawowy wynik: ocena, czy niezaślepiony CGM zwiększa czas w zakresie „euglikemii” (72-144 mg/dl)

Materiały i metody — Czujnik Dexcom G4 Platinum (Dexcom Inc, CA — USA) zostanie umieszczony w badanej populacji w ciągu 48 godzin od urodzenia po bocznej stronie uda, po uzyskaniu zgody rodziców.

Wszyscy pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy zaślepionej lub niezaślepionej przed zastosowaniem CGM. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu listy randomizacji wygenerowanej elektronicznie.

Grupa niezaślepiona (grupa interwencyjna/otwarta CGM): będą nosić CGM przez 7 dni, włączone zostaną alarmy CGM, a dzienne spożycie węglowodanów zostanie dostosowane zgodnie z danymi CGM. Personel badawczy będzie rejestrował dane co trzy godziny, jeśli nie wystąpią alarmy hipoglikemii (patrz poniżej procedura dostosowywania węglowodanów).

Grupa zaślepiona: będą nosić CGM przez 7 dni, alarmy i monitor CGM zostaną zaślepione. Zostaną wprowadzone co najmniej dwie kalibracje dziennie, zgodnie z instrukcją producenta. Dzienna ilość węglowodanów zostanie ustalona na podstawie badania glukozy we krwi (co najmniej 2 dziennie) oraz zaleceń Amerykańskiej Akademii Pediatrii (patrz poniżej).

Liczebność: szacowana liczebność to 50 pacjentów zgodnie z pierwotnym wynikiem. Niestety nie ma dostępnych danych na temat tej populacji; 10 dodatkowych pacjentów zostanie zatrudnionych w przypadku przedwczesnego przerwania rejestracji (z powodu odłączenia czujnika, nieprawidłowego działania, utraty pacjenta lub przerwania monitorowania z powodu komplikacji miejscowych/ogólnoustrojowych), aby zapewnić łącznie 250 dni monitorowania (50 % w grupie UB-CGM i 50% w grupie B-CGM) z maksymalnym okresem monitorowania 350 dni. Szacowany czas monitoringu to min 250, max 350 dni z podziałem na dwie grupy.

Przyczyny przerwania badania: powikłania miejscowe i/lub ogólnoustrojowe związane z zastosowaniem urządzenia, przeniesienie pacjenta do innego ośrodka, cofnięcie zgody, zgon, nieprawidłowe działanie urządzenia. Przyczyny przerwania monitoringu zostaną określone w raporcie końcowym.

Procedura dostosowania węglowodanów: procedura dostosowania węglowodanów wykorzystuje arkusz roboczy opisany w Agus MSD, Steil G i wsp. NEJM 2012 i dostosowany do standardu żywienia OIOM-u sugerowanego przez American Academy of Pediatrics. Karta pracy została ułożona zgodnie z protokołami OIOM-u noworodków zgodnie z zaleceniami Komitetu ds. Żywienia Amerykańskiej Akademii Pediatrii.

Spożycie pierwszego dnia ustala się na 6-8 gr/kg węglowodanów; stosowana jest domyślna dzienna podwyżka o 1 gr/kg/dzień w przypadku euglikemii; taki wzrost może się różnić w zależności od danych CGM w grupie bez zaślepienia lub 2 testów glikemii wykonanych w grupie z zaślepieniem w celu osiągnięcia celu w następujący sposób:

ja. jeśli średnia wynosiła >= 180 mg/dl, zmniejsz obliczony GIR o 1 g/kg/d ii. Jeśli średnia wynosiła od 144 do 179 mg/dL, nie wykonuj żadnych korekt iii. Jeśli średnia wynosiła od 72 do 143 mg/dL, sprawdź, czy osiągnięto minimalny GIR, a jeśli nie, zwiększ wartość do minimalnego GIR dla tego dnia iv. Jeśli średnia była niższa niż 72 mg/dl, zwiększ dawkę do wartości minimalnej + 2 lub obliczonej dawki plus 2, w zależności od tego, która wartość jest większa; v. jeśli glikemia <41mg/gl: zwiększyć GIR o 2,8g/kg/d i wykonać bolus 2ml/kg/d G10%.

Szczegóły arkusza zostały opisane w Agus et al (NEJM2012).

Arkusz został zaprojektowany z uwzględnieniem:

Wartość docelowa 108,00 Dolna granica 72,00 Górna granica 144,00 Hyper Theshold 180,00 Hypo Threshold 40,00 Rozważono spadek powyżej hiperprogu 1g/kg/d do minimalnego GIR 4,5g/k/d . Żadne podwyższenie nie nastąpi między 144 a 180 mg/dl.

Analiza danych zostanie przeprowadzona zgodnie z zamiarem leczenia (ITT).

Dyskusja: perspektywa i ograniczenia - Definicja euglikemii pozostaje kontrowersyjna w neonatologii. Chociaż w naszym badaniu zdecydowaliśmy się przyjąć cele NIRTURE (Beardsall i in., 2010), biorąc pod uwagę optymalny zakres od 72 mg/dl (4 mmol/l) do 144 mg/dl (8 mmol/l). Wartości poniżej 40 mg/dl będą wymagały bolusa G10% (2 ml/kg) i zwiększenia spożycia węglowodanów o 2,8 gr/kg; wartości między 40 a 77 mg/dl wymagają zwiększenia węglowodanów dostosowanych do osiągnięcia środkowego punktu oczekiwanego celu. Podobnie dla wartości powyżej górnej granicy rozważaliśmy zmniejszenie spożycia węglowodanów (minimum 4,5gr/kg/dzień).

Główna różnica między dwiema badanymi grupami jest reprezentowana przez liczbę informacji dostępnych dla lekarza, a co za tym idzie, przez liczbę zmian w spożyciu glukozy.

Wykorzystanie arkusza roboczego pozwoli badaczom uniknąć międzyosobniczej zmienności w dokonywaniu zmian infuzji standaryzujących interwencje w dwóch grupach.

W rzeczywistości wykazano, że tradycyjny system monitorowania glikemii nie jest w stanie wykryć znacznej liczby wahań glikemii w ciągu dnia. Zwiększenie liczby badań glikemii (poprzez nakłucie pięty) oznaczałoby zwiększenie liczby bolesnych zabiegów u noworodka z niepewną korzyścią i obciążeniem personelu.

Ujawnienia: Dexcom Inc, USA dostarczy materiały do ​​badania jako darowiznę na rzecz Oddziału Intensywnej Terapii Noworodków Szpitala Uniwersyteckiego w Padwie we Włoszech.

Badanie zostało zaprojektowane jako projekt badawczy non-profit przez głównych badaczy i współpracowników Oddziału Intensywnej Terapii Noworodków Uniwersytetu w Padwie, Wydziału Bioinżynierii (Uniwersytet w Padwie) i Bostońskiego Szpitala Dziecięcego.

Firma Dexcom Inc nie była zaangażowana w projektowanie badania i nie będzie zaangażowana w ocenę wyników.