Непрерывный мониторинг уровня глюкозы и недоношенные дети (CGM&VLBWI)

Предыстория. Неонатальная гипогликемия является обычным явлением в течение первой недели жизни и связана с травмами головного мозга и плохим развитием нервной системы. К сожалению, он может оставаться нераспознанным в течение нескольких часов после возникновения, поскольку у новорожденных он протекает бессимптомно/слабо (Hay WW, 2009; Cornblath, 2000; Adamkin DH, 2011; Burns et al, 2008; Wong, 2013; Duvanel et al, 1999) Несмотря на то, что драматические последствия длительной гипогликемии для головного мозга новорожденных хорошо известны, единственным инструментом ее распознавания является капиллярный гликемический тест, проводимый по риск-ориентированным протоколам отделений интенсивной терапии новорожденных (ОИТН): они считают ограниченным окно вмешательства, основанное на 2-3 гликемических тестах в день (Thomas F et al., J. Diab Science Technol. 2014).

Системы непрерывного мониторинга уровня глюкозы в последнее десятилетие предложили новый мощный инструмент для распознавания большего количества эпизодов гипогликемии у новорожденных, чем традиционный мониторинг. Все работы, разработанные на сегодняшний день у новорожденных, были направлены на оценку эффективности устройств CGM и использовались для регистрации эффекта медицинского «вмешательства» в коррекцию гипо- или гипергликемии (неонатальная заместительная инсулинотерапия в Европе (NIRTURE , Beardsall et al, NEJM 2008; McKinlay et al, NEJM 2015) (Harris et al J Pediatrics, 2010; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013). CGM никогда не использовался для проведения медицинских мероприятий у новорожденных и оценивался как независимый инструмент для улучшения целевого времени гликемии.

Предыдущие исследования показали, что до 81% эпизодов гипогликемии не обнаруживались при измерении уровня глюкозы в крови (Harris et al, J Pediatrics 2010). Во всех опубликованных на сегодняшний день исследованиях у новорожденных использовались системы Medtronic CGM (Medtronic, США). Никаких побочных эффектов, связанных с имплантацией CGM, не было зарегистрировано ни у поздних недоношенных, ни у недоношенных новорожденных.

Контроль гликемии в терминах и, более того, у недоношенных новорожденных по-прежнему представляет собой проблему для врачей, и широкие колебания (как гипергликемия, так и гипогликемия), обычно наблюдаемые в такой популяции, по-прежнему трудно контролировать с помощью традиционного мониторинга уровня глюкозы в крови (мало данных в день, задержка терапевтического вмешательства).

Цель: исследование, которое собираются провести исследователи, направлено на оценку того, может ли НГМ как фактор принятия терапевтических решений у недоношенных новорожденных (масса тела при рождении ≤1500 г, гестационный возраст ≤32 недель) в течение первой недели жизни поддерживать «евгликемию». ". Эугликемия будет определяться как значения в диапазоне 72–144 мг/дл (4–8 ммоль/л) (Harris et al. J Pediatrics, 2010; Beardsall et al., Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2013 г.)

Дизайн исследования — рандомизированное контролируемое исследование

• Пациенты: новорожденные с ГВ ≤32 нед и/или массой тела ≤1500 г. Они будут зачислены в течение первых 48 часов жизни
• Группа исследования: неслепые данные CGM (DexcomG4Platinum) для адекватного суточного потребления глюкозы
• Контрольная группа: слепой CGM с ежедневным потреблением глюкозы, адекватным в соответствии с SMBG (=2 глюкозы в крови/день).
• Первичный результат: оценить, увеличивает ли неслепой НГМ время в «эугликемическом» диапазоне (72-144 мг/дл)

Материалы и методы. Датчик Dexcom G4 Platinum (Dexcom Inc, Калифорния, США) будет наложен в течение 48 часов с момента рождения исследуемой популяции на латеральную сторону бедра после получения согласия родителей.

Все пациенты будут рандомизированы в слепую или неслепую группу перед применением CGM. Рандомизация будет проводиться с использованием списка рандомизации, созданного в электронном виде.

Неслепая группа (группа вмешательства/открытая группа CGM): они будут носить CGM в течение 7 дней, будут включены сигналы CGM, а ежедневное потребление углеводов будет адаптировано в соответствии с данными CGM. Исследовательский персонал будет записывать данные каждые три часа при отсутствии сигналов тревоги по гипогликемии (см. ниже процедуру корректировки углеводов).

Слепая группа: они будут носить CGM в течение 7 дней, сигнализация и монитор CGM будут ослеплены. В соответствии с инструкцией производителя будет проводиться не менее двух калибровок в день. Суточная доза углеводов будет определяться в соответствии с анализом уровня глюкозы в крови (не менее 2 раз в день) и рекомендациями Американской академии педиатрии (см. ниже).

Численность: расчетная численность составляет 50 пациентов в соответствии с первичным исходом. К сожалению, данные об этой популяции отсутствуют; 10 дополнительных пациентов будут набраны в случае преждевременного прерывания регистрации (из-за отсоединения датчика, неисправности, потери пациента или прекращения наблюдения из-за местного/системного осложнения), чтобы обеспечить в общей сложности 250 дней наблюдения (50 % в группе UB-CGM и 50% в группе B-CGM) с максимальным объемом наблюдения 350 дней. Таким образом, расчетное время мониторинга ожидается минимум 250, максимум 350 дней, разделенных на две группы.

Причины прерывания исследования: местные и/или системные осложнения в связи с применением устройства, перевод пациента в другой центр оказания медицинской помощи, отзыв согласия, смерть, неисправность устройства. Причины прекращения мониторинга будут указаны в итоговом отчете.

Процедура корректировки углеводов: в процедуре корректировки углеводов используется рабочий лист, описанный в Agus MSD, Steil G et al NEJM 2012 и адаптированный к стандарту питания отделений интенсивной терапии интенсивной терапии, предложенному Американской академией педиатрии. Рабочий лист был составлен в соответствии с протоколами отделения интенсивной терапии новорожденных в соответствии с рекомендациями Комитета по питанию Американской академии педиатрии.

Рацион 1-го дня устанавливается из расчета 6-8 г/кг углеводов; по умолчанию применяется ежедневное увеличение на 1 г/кг/день в случае эугликемии; такое увеличение может варьироваться в зависимости от данных CGM в незаслепленной группе или двух гликемических тестов, проведенных в слепой группе, для достижения следующего целевого показателя:

я. если среднее значение было >= 180 мг/дл, уменьшите рассчитанный GIR на 1 г/кг/день ii. Если среднее значение было между 144 и 179 мг/дл, не делайте никаких корректировок iii. Если среднее значение было между 72 и 143 мг/дл, проверьте, был ли достигнут минимальный GIR, и если нет, увеличьте значение до минимального GIR для этого дня. iv. Если среднее значение было ниже 72 мг/дл, увеличьте скорость либо до минимальной скорости + 2, либо до расчетной скорости + 2, в зависимости от того, что больше; v. если гликемия <41 мг/г: увеличьте GIR на 2,8 г/кг/день и введите болюс 2 мл/кг/день G10%.

Подробности рабочего листа описаны у Agus et al (NEJM2012).

Рабочий лист был разработан с учетом следующего:

Целевое значение 108,00 Нижний предел 72,00 Верхний предел 144,00 Гиперпорог 180,00 Гипопорог 40,00 Рассмотрено снижение выше гиперпорога 1 г/кг/сутки до минимального GIR 4,5 г/кг/сутки . Между 144 и 180 мг/дл увеличение не производится.

Анализ данных будет проводиться как намерение лечить (ITT).

Обсуждение: перспективы и ограничения. Определение эугликемии остается спорным в неонатологии. Несмотря на то, что в нашем исследовании мы решили принять целевые значения NIRTURE (Beardsall et al, 2010), считая оптимальным диапазон от 72 мг/дл (4 ммоль/л) до 144 мг/дл (8 ммоль/л). Значения ниже 40 мг/дл потребуют болюсного введения G10% (2 мл/кг) и увеличения потребления углеводов на 2,8 г/кг; значения между 40 и 77 мг/дл требуют увеличения количества углеводов, адаптированного для достижения средней точки ожидаемой цели. Точно так же для значений выше верхнего предела мы рассмотрели снижение потребления углеводов (минимум 4,5 г/кг/день).

Основное различие между двумя исследуемыми группами представлено количеством доступной для врача информации и, следовательно, количеством изменений в потреблении глюкозы.

Использование рабочего листа позволит исследователям избежать межиндивидуальной вариабельности при внесении изменений в инфузию, стандартизируя вмешательства в двух группах.

На самом деле было показано, что традиционная система мониторинга гликемии не способна обнаружить значительное количество изменений гликемии в дневное время. Увеличение количества гликемических проб крови (путем укола из пятки) означало бы увеличение количества болезненных процедур для новорожденных с неопределенной пользой и нагрузкой на персонал.

Раскрытие информации: Dexcom Inc, США предоставит материалы для исследования в качестве пожертвований отделению интенсивной терапии новорожденных Университетской больницы Падуи, Италия.

Исследование было разработано как некоммерческий исследовательский проект главными исследователями и сотрудниками отделения интенсивной терапии новорожденных Университета Падуи, факультета биоинженерии (Университет Падуи) и Бостонской детской больницы.

Dexcom Inc не участвовала в разработке дизайна исследования и не будет участвовать в оценке результатов.