Kontinuierliche Glukoseüberwachung und Frühgeborene (CGM&VLBWI)

Hintergrund - Hypoglykämie bei Neugeborenen ist ein häufiges Ereignis in der ersten Lebenswoche und wurde mit Hirnverletzungen und schlechter neurologischer Entwicklung in Verbindung gebracht. Leider kann es mehrere Stunden nach seinem Auftreten unerkannt bleiben, da es bei Neugeborenen asymptomatisch/schwach symptomatisch ist (Hay WW, 2009; Cornblath, 2000; Adamkin DH, 2011; Burns et al., 2008; Wong, 2013; Duvanel et al., 1999) Obwohl die dramatischen Folgen einer anhaltenden Hypoglykämie auf das Gehirn von Neugeborenen allgemein bekannt sind, ist das einzige Werkzeug, um sie zu erkennen, der kapillare Blutzuckertest, der gemäß den risikobasierten Protokollen der Neugeborenen-Intensivstationen (NICUs) durchgeführt wird: Sie halten sie für begrenzt Interventionsfenster basierend auf 2-3 glykämischen Tests pro Tag (Thomas F. et al., J. Diab Science Technol. 2014).

Kontinuierliche Glukoseüberwachungssysteme haben in den letzten zehn Jahren ein neues leistungsstarkes Instrument zur Erkennung von mehr hypoglykämischen Ereignissen bei Neugeborenen als herkömmliche Überwachung angeboten. Alle bisher an Neugeborenen entwickelten Arbeiten zielten darauf ab, die Leistung der CGM-Geräte zu bewerten, und wurden verwendet, um die Wirkung medizinischer "Interventionen" bei der Korrektur von Hypo- oder Hyperglykämie zu erfassen (Neugeborene Insulinersatztherapie in Europa (NIRTURE , Beardsall et al., NEJM 2008; McKinlay et al., NEJM 2015) (Harris et al. J Pediatrics, 2010; Beardsall et al., Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013). Das CGM wurde noch nie verwendet, um medizinische Interventionen bei Neugeborenen voranzutreiben und als unabhängiges Instrument zur Verbesserung der Zielzeit für Blutzucker zu evaluieren.

Frühere Studien zeigten, dass bis zu 81 % der hypoglykämischen Episoden durch die Blutzuckermessung nicht erkannt wurden (Harris et al, J Pediatrics 2010). Bis heute wurden in allen veröffentlichten Studien an Neugeborenen CGM-Systeme von Medtronic (Medtronic, USA) verwendet. Weder bei späten Frühgeborenen noch bei Frühgeborenen wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Implantation von CGM berichtet.

Die glykämische Kontrolle in Bezug auf und darüber hinaus bei Frühgeborenen stellt immer noch eine Herausforderung für Ärzte dar, und die großen Schwankungen (sowohl Hyperglykämie als auch Hypoglykämie), die häufig in solchen Populationen beobachtet werden, sind mit herkömmlicher Blutzuckerüberwachung immer noch schwierig zu bewältigen (wenige Daten pro Tag, Verzögerung der therapeutischen Intervention).

Ziel - Die Studie, die die Forscher durchführen werden, zielt darauf ab, zu bewerten, ob CGM als treibende Kraft für therapeutische Entscheidungen bei Frühgeborenen (Geburtsgewicht ≤ 1500 g, Gestationsalter ≤ 32 Wochen) während der ersten Lebenswoche in der Lage sein könnte, "Euglykämie" aufrechtzuerhalten ". Euglykämie wird als Werte im Bereich von 72–144 mg/dl (4–8 mmol/l) definiert (Harris et al. J Pediatrics, 2010; Beardsall et al., Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013)

Studiendesign – Randomisierte kontrollierte Studie

• Patienten: Neugeborene mit GA ≤ 32 Wochen und/oder BW ≤ 1500 g. Sie werden innerhalb der ersten 48 Lebensstunden aufgenommen
• Interventionsgruppe: Unverblindete CGM-Daten (DexcomG4Platinum) zu einer angemessenen täglichen Glukoseaufnahme
• Kontrollgruppe: Blinded CGM mit täglicher Glukosezufuhr adäquat nach SMBG (=2 Blutglukose/Tag)
• Primäres Ergebnis: um zu bewerten, ob unverblindetes CGM die Zeit innerhalb des „euglykämischen“ Bereichs (72–144 mg/dl) verlängert

Materialien und Methoden – Der Dexcom G4 Platinum (Dexcom Inc, CA – USA) Sensor wird innerhalb von 48 Stunden nach der Geburt an der Studienpopulation auf der lateralen Seite des Oberschenkels angebracht, nachdem die Zustimmung der Eltern eingeholt wurde.

Alle Patienten werden vor der Anwendung von CGM in die verblindete oder unverblindete Gruppe randomisiert. Die Randomisierung erfolgt anhand einer elektronisch generierten Randomisierungsliste.

Unverblindete Gruppe (Interventions-/offene CGM-Gruppe): Sie tragen CGM für 7 Tage, die Alarme von CGM werden eingeschaltet und die tägliche Kohlenhydrataufnahme wird gemäß den CGM-Daten angepasst. Das Studienpersonal zeichnet alle drei Stunden Daten auf, wenn keine Hypo-Alarme vorliegen (siehe unten für das Kohlenhydrat-Anpassungsverfahren).

Geblendete Gruppe: Sie tragen CGM für 7 Tage, die Alarme und der CGM-Monitor werden geblendet. Mindestens zwei Kalibrierungen pro Tag, gemäß Herstelleranweisung, werden eingefügt. Die tägliche Menge an Kohlenhydraten wird gemäß dem Blutzuckertest (mindestens 2/Tag) und der Empfehlung der American Academy of Pediatrics (siehe unten) festgelegt.

Zahl: Die geschätzte Zahl beträgt 50 Patienten gemäß primärem Endpunkt. Leider sind keine Daten zu dieser Population verfügbar; Bei vorzeitiger Unterbrechung der Aufzeichnung (aufgrund von Sensorablösung, Fehlfunktion, Verlust des Patienten oder Unterbrechung der Überwachung aufgrund lokaler/systemischer Komplikationen) werden 10 zusätzliche Patienten rekrutiert, um eine Gesamtdauer von 250 Überwachungstagen (50 % in der UB-CGM-Gruppe und 50 % in der B-CGM-Gruppe) mit einer maximalen Überwachungsdauer von 350 Tagen. Die geschätzte Überwachungszeit wird also voraussichtlich mindestens 250, höchstens 350 Tage betragen, aufgeteilt in die beiden Gruppen.

Gründe für die Studienunterbrechung: lokale und/oder systemische Komplikation aufgrund der Anwendung des Geräts, Verlegung des Patienten in ein anderes Behandlungszentrum, Widerruf der Einwilligung, Tod, Fehlfunktion des Geräts. Gründe für die Unterbrechung der Überwachung werden im Abschlussbericht angegeben.

Kohlenhydratanpassungsverfahren: Das Verfahren zur Kohlenhydratanpassung verwendet ein Arbeitsblatt, das in Agus MSD, Steil G et al. NEJM 2012 beschrieben und an den von der American Academy of Pediatrics vorgeschlagenen NICU-Ernährungsstandard angepasst wurde. Das Arbeitsblatt wurde gemäß den NICU-Protokollen in Übereinstimmung mit den Empfehlungen des Ernährungsausschusses der American Academy of Pediatrics erstellt.

Die Aufnahme am 1. Tag ist auf 6-8 g/kg Kohlenhydrate eingestellt; bei Euglykämie wird eine standardmäßige tägliche Erhöhung von 1 g/kg/Tag angewendet; Dieser Anstieg kann je nach den CGM-Daten in der nicht verblindeten Gruppe oder den 2 glykämischen Tests, die in der verblindeten Gruppe durchgeführt wurden, variieren, um das Ziel wie folgt zu erreichen:

ich. wenn der Durchschnitt >= 180 mg/dL war, verringern Sie die berechnete GIR um 1 g/kg/d ii. Wenn der Durchschnitt zwischen 144 und 179 mg/dL lag, nehmen Sie keine Anpassung vor. iii. Wenn der Durchschnitt zwischen 72 und 143 mg/dL lag, überprüfen Sie, ob der Mindest-GIR erreicht wurde, und erhöhen Sie den Wert andernfalls auf den Mindest-GIR für diesen Tag. iv. Wenn der Durchschnitt niedriger als 72 mg/dL war, erhöhen Sie die Rate entweder auf die Mindestrate + 2 oder die berechnete Rate plus 2, je nachdem, welcher Wert größer ist; v. Wenn Glykämie < 41 mg/gl: GIR um 2,8 g/kg/Tag erhöhen und einen Bolus von 2 ml/kg/Tag von G10 % verabreichen.

Details des Arbeitsblatts wurden in Agus et al (NEJM2012) beschrieben.

Das Arbeitsblatt wurde unter Berücksichtigung wie folgt entworfen:

Ziel 108,00 Untergrenze 72,00 Obergrenze 144,00 Hyper-Schwellenwert 180,00 Unter-Schwellenwert 40,00 Eine Abnahme über dem Hyper-Schwellenwert von 1 g/kg/Tag bis zu einem GIR-Mindestwert von 4,5 g/k/Tag wurde in Betracht gezogen . Zwischen 144 und 180 mg/dl erfolgt keine Erhöhung.

Die Datenanalyse wird als Behandlungsabsicht (ITT) durchgeführt.

Diskussion: Perspektive und Grenzen - Die Definition von Euglykämie bleibt in der Neonatologie umstritten. Obwohl wir uns in unserer Studie entschieden haben, die NIRTURE-Ziele (Beardsall et al., 2010) zu übernehmen und einen Bereich von 72 mg/dl (4 mmol/L) bis 144 mg/dl (8 mmol/L) als optimal anzusehen. Werte unter 40 mg/dl erfordern einen G10 % Bolus (2 ml/kg) und eine Erhöhung der Kohlenhydrataufnahme um 2,8 g/kg; Werte zwischen 40 und 77 mg/dl erfordern eine angepasste Erhöhung der Kohlenhydrate, um den mittleren Punkt des erwarteten Ziels zu erreichen. Ebenso haben wir für Werte über der Obergrenze eine Verringerung der Kohlenhydrataufnahme in Betracht gezogen (mindestens 4,5 g/kg/Tag).

Der Hauptunterschied zwischen den beiden Studiengruppen besteht in der Anzahl der für den Arzt verfügbaren Informationen und folglich in der Anzahl der Änderungen der Glukosezufuhr.

Die Verwendung eines Arbeitsblatts ermöglicht es den Forschern, individuelle Unterschiede bei der Durchführung von Infusionsänderungen zu vermeiden, indem die Interventionen in zwei Gruppen standardisiert werden.

Tatsächlich hat sich gezeigt, dass das traditionelle System zur Überwachung des Blutzuckers nicht in der Lage ist, eine signifikante Anzahl von glykämischen Schwankungen während des Tages zu erkennen. Eine Erhöhung der Zahl der Blutzuckertests (durch Fersenblutentnahme) würde bedeuten, die Zahl der schmerzhaften Eingriffe für das Neugeborene mit ungewissem Nutzen und der Arbeitsbelastung des Personals zu erhöhen.

Offenlegungen: Dexcom Inc, USA, wird Materialien für die Studie als Spende an die Neugeborenen-Intensivstation des Universitätskrankenhauses von Padua, Italien, bereitstellen.

Die Studie wurde als gemeinnütziges Forschungsprojekt von den leitenden Prüfärzten und Mitarbeitern der Neugeborenen-Intensivstation der Universität Padua, des Department of Bioengineering (Universität Padua) und des Boston Children's Hospital konzipiert.

Dexcom Inc war nicht am Studiendesign beteiligt und wird auch nicht an der Auswertung der Ergebnisse beteiligt sein.