Surveillance continue de la glycémie et nourrissons prématurés (CGM&VLBWI)

Contexte - L'hypoglycémie néonatale est un événement courant au cours de la première semaine de vie et a été associée à des lésions cérébrales et à un mauvais développement neurologique. Malheureusement, il peut passer inaperçu pendant plusieurs heures après son apparition, car il est asymptomatique/peu symptomatique chez les nouveau-nés (Hay WW, 2009 ; Cornblath, 2000 ; Adamkin DH, 2011 ; Burns et al, 2008 ; Wong, 2013 ; Duvanel et al, 1999) Bien que les conséquences dramatiques d'une hypoglycémie prolongée sur le cerveau néonatal soient bien connues, le seul outil pour la reconnaître est représenté par le test glycémique capillaire effectué selon les protocoles basés sur le risque des unités de soins intensifs néonatals (USIN) : ils considèrent un fenêtre d'intervention basée sur 2-3 tests glycémiques par jour (Thomas F et al, J. Diab Science Technol. 2014).

Les systèmes de surveillance continue de la glycémie ont offert, au cours de la dernière décennie, un nouvel outil puissant pour reconnaître plus d'événements hypoglycémiques chez les nouveau-nés que la surveillance traditionnelle. Tous les travaux développés chez les nouveau-nés, à ce jour, ont eu pour objectif d'évaluer les performances des appareils CGM et ont été utilisés pour enregistrer l'effet d'une "intervention" médicale dans la correction de l'hypo ou de l'hyperglycémie (Neonatal Insulin Replacement Therapy in Europe (NIRTURE , Beardsall et al, NEJM 2008 ; McKinlay et al, NEJM 2015) (Harris et al J Pediatrics, 2010 ; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal 2013). Le CGM n'a jamais été utilisé pour conduire des interventions médicales chez les nouveau-nés et évaluer en tant qu'outil indépendant pour améliorer le temps dans la cible pour la glycémie.

Des études antérieures ont démontré que jusqu'à 81 % des épisodes hypoglycémiques n'étaient pas détectés par la mesure de la glycémie (Harris et al, J Pediatrics 2010). Toutes les études publiées chez les nouveau-nés, à ce jour, ont utilisé les systèmes Medtronic CGM (Medtronic, USA). Aucun effet indésirable, associé à l'implantation de CGM, n'a été rapporté ni chez les prématurés ni chez les nouveau-nés prématurés.

Le contrôle glycémique à terme, et plus encore chez les nouveau-nés prématurés, représente toujours un défi pour les médecins et la grande fluctuation (à la fois hyperglycémie et hypoglycémie) couramment observée dans cette population reste encore difficile à gérer avec la surveillance glycémique traditionnelle (peu de données/jour, délai d'intervention thérapeutique).

Objectif - L'étude que les enquêteurs vont mener vise à évaluer si le CGM, en tant que moteur des décisions thérapeutiques chez les nouveau-nés prématurés (poids de naissance ≤ 1500 g, âge gestationnel ≤ 32 semaines) pendant la première semaine de vie, peut être en mesure de maintenir "l'euglycémie ". L'euglycémie sera définie comme des valeurs comprises entre 72 et 144 mg/dl (4-8 mmol/L) (Harris et al J Pediatrics, 2010 ; Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013)

Conception de l'étude - Essai contrôlé randomisé

• Patients : nouveau-nés avec AG ≤ 32 semaines et/ou poids corporel ≤ 1 500 g. Ils seront inscrits dans les 48 premières heures de vie
• Groupe d'intervention : données CGM non aveugles (DexcomG4Platinum) pour un apport quotidien adéquat en glucose
• Groupe témoin : CGM en aveugle avec apport quotidien en glucose adapté selon l'ASG (=2 glycémies/jour)
• Résultat principal : pour évaluer si la CGM sans insu augmente le temps dans la plage "euglycémique" (72-144 mg/dl)

Matériels et méthodes - Le capteur Dexcom G4 Platinum (Dexcom Inc, CA - USA) sera appliqué dans les 48 heures suivant la naissance à la population étudiée sur le côté latéral de la cuisse, après le recueil du consentement des parents.

Tous les patients seront randomisés dans le groupe en aveugle ou non avant l'application du CGM. La randomisation sera effectuée à l'aide d'une liste de randomisation générée électroniquement.

Groupe ouvert (groupe intervention/ouvert CGM) : ils porteront CGM pendant 7 jours, les alarmes de CGM seront activées et l'apport quotidien en glucides sera adapté en fonction des données CGM. Le personnel de l'étude enregistrera les données toutes les trois heures en l'absence d'alarmes hypo (voir ci-dessous pour la procédure d'ajustement des glucides).

Groupe en aveugle : ils porteront le CGM pendant 7 jours, les alarmes et le moniteur CGM seront en aveugle. Au moins deux étalonnages par jour, selon les instructions du fabricant, seront insérés. La quantité quotidienne de glucides sera décidée en fonction du test de glycémie (au moins 2/jour) et de la recommandation de l'American Academy of Pediatrics (voir ci-dessous).

Numérosité : le nombre estimé est de 50 patients selon le critère de jugement principal. Malheureusement, aucune donnée n'est disponible sur cette population; 10 patients supplémentaires seront recrutés en cas d'interruption prématurée de l'enregistrement (en raison d'un détachement du capteur, d'un dysfonctionnement, de la perte du patient ou de l'interruption de la surveillance en raison d'une complication locale/systémique) afin d'assurer un total de 250 jours de surveillance (50 % dans le groupe UB-CGM et 50% dans le groupe B-CGM) avec un maximum de 350 jours de suivi. Ainsi, la durée estimée de la surveillance devrait être de min 250, max 350 jours, répartis en deux groupes.

Motifs d'interruption de l'étude : complication locale et/ou systémique due à l'application du dispositif, transfert du patient vers un autre centre de soins, retrait du consentement, décès, dysfonctionnement du dispositif. Les raisons de l'interruption du suivi seront précisées dans le rapport final.

Procédure d'ajustement des glucides : la procédure d'ajustement des glucides utilise une feuille de travail décrite dans Agus MSD, Steil G et al NEJM 2012 et adaptée à la norme de nutrition de l'USIN suggérée par l'American Academy of Pediatrics. La feuille de travail a été configurée selon les protocoles de l'USIN en accord avec la recommandation de l'American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition.

L'apport du 1er jour est fixé à 6-8gr/kg de glucides ; une augmentation journalière par défaut de 1gr/kg/jour en cas d'euglycémie est appliquée ; cette augmentation peut varier en fonction des données CGM dans le groupe non aveugle ou des 2 tests glycémiques effectués dans le groupe aveugle afin d'atteindre l'objectif comme suit :

je. si la moyenne était >= 180 mg/dL, diminuer le GIR calculé de 1 g/kg/j ii. Si la moyenne se situait entre 144 et 179 mg/dL, ne faites aucun ajustement iii. Si la moyenne était entre 72 et 143 mg/dL, vérifiez si le GIR minimum a été atteint et si ce n'est pas le cas, augmentez la valeur jusqu'au GIR minimum pour ce jour iv. Si la moyenne était inférieure à 72 mg/dL, augmenter le taux soit au taux minimum + 2, soit au taux calculé plus 2, selon la valeur la plus élevée ; v. si glycémie <41mg/gl : augmenter de 2,8g/kg/jour le GIR et effectuer un bolus de 2ml/kg/j de G10%.

Les détails de la feuille de travail ont été décrits dans Agus et al (NEJM2012).

La feuille de travail a été conçue en considérant comme suit :

Cible 108,00 Limite basse 72,00 Limite haute 144,00 Hyper seuil 180,00 Hypo seuil 40,00 Une diminution a été envisagée au-dessus du seuil hyper de 1g/kg/j jusqu'à un GIR minimum de 4,5g/k/j . Aucune augmentation ne sera effectuée entre 144 et 180mg/dl.

L'analyse des données sera effectuée en intention de traiter (ITT).

Discussion : perspectives et limites - La définition de l'euglycémie reste controversée en néonatologie. Même si, dans notre étude, nous avons décidé d'adopter les cibles NIRTURE (Beardsall et al, 2010) en considérant comme optimale une plage allant de 72 mg/dl (4 mmol/L) à 144 mg/dl (8 mmol/L). Les valeurs inférieures à 40 mg/dl nécessiteront un bolus G10 % (2 ml/kg) et une augmentation de 2,8 gr/kg d'apport en glucides ; les valeurs comprises entre 40 et 77mg/dl nécessitent une augmentation des glucides adaptée pour atteindre le point médian de l'objectif attendu. De même pour les valeurs supérieures à la limite supérieure, nous avons considéré une diminution de l'apport en glucides (minimum 4,5 gr/kg/jour).

La principale différence entre les deux groupes d'étude est représentée par le nombre d'informations disponibles pour le médecin et, par conséquent, par le nombre de changements dans l'apport en glucose.

L'utilisation d'une feuille de travail permettra aux enquêteurs d'éviter la variabilité interindividuelle dans les changements de perfusion en standardisant les interventions en deux groupes.

En effet, le système traditionnel de suivi de la glycémie s'est avéré incapable de détecter un nombre important de variations glycémiques au cours de la journée. Augmenter le nombre de tests de glycémie (par piqûre au talon) reviendrait à augmenter le nombre d'actes douloureux pour le nouveau-né avec un bénéfice incertain et la charge de travail du personnel.

Divulgations : Dexcom Inc, États-Unis, fournira du matériel pour l'étude sous forme de don à l'unité de soins intensifs néonatals de l'hôpital universitaire de Padoue, en Italie.

L'étude a été conçue comme un projet de recherche à but non lucratif par les chercheurs principaux et les collaborateurs de l'unité de soins intensifs néonatals de l'Université de Padoue, du département de bioingénierie (Université de Padoue) et du Boston Children's Hospital.

Dexcom Inc n'a pas été impliqué dans la conception de l'étude et ne sera pas impliqué dans l'évaluation des résultats.