剂量递增的 AZD1775 + 同步放疗 + 顺铂用于中度/高风险 HNSCC

纳入标准：

4.1.1 年龄≥18岁 4.1.2 ECOG 体能状态 ≤ 1（见第 12.4 节，附录 D） 4.1.3 活检证实口咽、喉、下咽或口腔的 HNSCC 由美国癌症联合委员会 (AJCC) 定义的 III-IVB 期 T0-T4、N0 - N3、M0 4.1.4 4.1.4 必须被视为中等或高风险

口咽部中度风险患者包括具有以下所有特征的患者：

• HPV/p16 (+) 疾病、明显的吸烟史（>10 包年）和 N2b-N3 疾病或
• HPV（-）病，≤10年吸烟史和大肿瘤（T2-T3）

口咽部高危患者包括：

• HPV (-) 且吸烟 >10 年，或
• HPV (-)、≤ 10 年吸烟和 T4 疾病 口腔、喉、下咽部被认为是高/中风险（无论 HPV、p16 或吸烟状况如何） 4.1.5 由言语和吞咽治疗师进行的治疗前吞咽评估，包括改良的钡餐，显示口服药物吞咽没有明显损害。

4.1.6 所需的初始实验室值：

• HgB ≥ 9.0 克/分升
• 主动降噪≥1500/mm3
• 血小板计数≥100,000/mm3
• 血清肌酐≤1.5 mg/dL 和/或计算的肌酐清除率≥50 mL/min（通过 Cockroft 和 Gault，参见附录 B 第 12.2 节）
• • 胆红素在正常范围内，除非患者患有吉尔伯特病，然后胆红素≤ 3 x 正常上限 (ULN)
• AST 和 ALT ≤ 3.0 x ULN 4.1.7 HNSCC 4.1.8 之前没有明确的手术 推荐接受同步 CRT，由主治医师确定，治疗目标 4.1.9 育龄妇女 (WOCBP) 应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中避免异性恋活动。 WOCBP 是那些没有经过手术绝育或没有月经超过 1 年的人。 两种避孕方法可以组成：两种屏障方法或屏障方法加激素方法来防止怀孕。 受试者应从筛查访视开始使用节育措施，并在整个研究规定的治疗过程中以及研究药物最后一次给药后的 90 天内继续使用。

以下被认为是足够的屏障避孕方法：隔膜、避孕套（由伴侣使用）、含铜宫内节育器、海绵或杀精子剂。 适当的激素避孕药包括任何已注册和上市的含有雌激素和/或孕激素的避孕药（包括口服、皮下、宫内或肌内注射剂）。

4.1.10 男性受试者应同意使用适当的避孕方法，从研究治疗的第一剂开始一直持续到研究治疗的最后一剂，以及研究药物最后一剂后的 90 天内 4.1.11 育龄妇女 (WOCBP) 必须在治疗 D1 前 72 小时内进行阴性妊娠试验 4.1.12 吞咽口服药物的能力 4.1.13 由登记医师或方案指定人员确定，患者在整个研究过程中理解和遵守研究程序的能力 4.1.14 审查并签署知情同意书

排除标准：

4.2.1 AZD1775 D1前≤28天的大手术或≤7天的小手术；插管后无需等待 4.2.2 既往接受过 HNSCC 放疗的患者 4.2.3 4.2.3 入组前 6 个月内发生心肌梗死或患有纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭（见第 12.3 节，附录 C）、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常，或急性缺血或主动传导系统的心电图证据异常。 在进入研究之前，筛选时的任何 ECG 异常都必须由研究者记录为与医学无关。

• ECG 4.2.4 筛查要求男性 ECG ≤450 毫秒，女性 ECG ≤470 毫秒 AST 或 ALT ≥3 x ULN（正常上限）和总胆红素 ≥2 x ULN 请参阅附录 12.5“转氨酶和总胆红素联合增加时需要采取的行动 - 海氏定律”，以获取更多说明 4.2.5 由于医疗原因，例如不受控制的感染（包括 HIV）或不受控制的糖尿病，治疗医生认为这会使该方案对患者产生不合理的危险，因此不被视为同时进行 CRT 的候选人。

4.2.6 由于潜在的 CYP3A4，在研究药物给药前 14 天、整个研究期间以及最后一次 AZD1775 给药后 2 周内，不愿意避免葡萄柚、葡萄柚汁、葡萄柚杂交种、塞维利亚橙子、柚子和异域柑橘类水果与研究药物的相互作用。 橙汁是允许的。

4.2.7 患者已服用已知中度至强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的处方药或非处方药或其他产品（即葡萄柚汁），不能在给药第 1 天前 14 天停药并在整个研究期间停止使用，直到最后一剂 AZD1775 后 14 天（参见第 12.5 节附录 E）。 禁止在本研究期间共同给予阿瑞匹坦和福沙匹坦。 允许与 CYP3A4 弱抑制剂联合治疗。

4.2.8 AZD1775 是乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的抑制剂。 因此，禁止使用作为 BCRP 底物的他汀类药物，包括阿托伐他汀，患者应转而使用非 BCRP 替代品。

4.2.9 不能或不愿停止使用任何敏感的 CYP3A4 底物和具有狭窄治疗窗的 CYP3A4 底物（见第 12.5 节，附录 E） 4.2.10 可能显着改变 AZD1775 吸收的胃肠道 (GI) 功能受损或 GI 疾病（例如、溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术） 4.2.11 接受或自接受任何其他并发细胞毒性药物、生物制剂或研究药物后不到 21 天 4.2.12 除非黑色素瘤皮肤癌、非浸润性膀胱癌、“低风险”前列腺腺癌和宫颈原位癌外，患有“当前活跃”的第二种恶性肿瘤的患者。 如果患者已完成治疗并且无病 ≥ 2 年，则不认为他们患有“当前活动性”恶性肿瘤。

4.2.13 怀孕或哺乳期