Dose escalonada AZD1775 + Radiação Concorrente + Cisplatina para HNSCC de Risco Intermediário/Alto

Critério de inclusão:

4.1.1 Idade ≥ 18 anos 4.1.2 Status de desempenho ECOG ≤ 1 (consulte a seção 12.4, Apêndice D) 4.1.3 HNSCC comprovado por biópsia da orofaringe, laringe, hipofaringe ou cavidade oral Estágio III-IVB conforme definido pelo Comitê Conjunto Americano sobre Câncer (AJCC) T0-T4, N0 - N3, M0 4.1.4 4.1.4 Deve ser considerado Risco Intermediário ou Alto

Orofaringe Os pacientes de risco intermediário incluem aqueles que apresentam todos os seguintes:

• Doença de HPV/p16 (+), história significativa de tabagismo (>10 maços anos) e doença N2b-N3 OU
• Doença de HPV (-), ≤ 10 anos de tabagismo e grandes tumores (T2-T3)

Orofaringe Os pacientes de alto risco incluem aqueles que são:

• HPV (-) com > 10 anos de tabagismo, OU
• HPV (-), ≤ 10 anos de tabagismo e doença T4 Cavidade oral, laringe, hipofaringe são considerados de alto/intermediário risco (independente de HPV, p16 ou tabagismo) 4.1.5 Avaliação da deglutição pré-tratamento por fonoaudióloga, para incluir uma deglutição de bário modificada sem comprometimento significativo com a deglutição de medicamentos orais.

4.1.6 Valores laboratoriais iniciais necessários:

• HgB ≥ 9,0 g/dL
• ANC≥1500/mm3
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL e/ou depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min (via Cockroft and Gault, consulte a seção 12.2, Apêndice B)
• • Bilirrubina dentro dos limites normais, a menos que o paciente tenha doença de Gilbert e, em seguida, bilirrubina ≤ 3 x limites superiores do normal (LSN)
• AST e ALT ≤ 3,0 x LSN 4,1,7 Nenhuma cirurgia definitiva prévia para HNSCC 4.1.8 Recomendação para realizar TRC concomitante, conforme determinação do médico assistente, com objetivo curativo 4.1.9 Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo. WOCBP são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano. Os dois métodos anticoncepcionais podem ser compostos por: dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez. Os indivíduos devem começar a usar o controle de natalidade a partir da visita de triagem e continuar durante o tratamento obrigatório do estudo e por 90 dias após a dose final do medicamento do estudo.

São considerados métodos anticoncepcionais de barreira adequados: diafragma, camisinha (pelo parceiro), dispositivo intrauterino de cobre, esponja ou espermicida. Os contraceptivos hormonais apropriados incluirão qualquer agente contraceptivo registrado e comercializado que contenha um estrogênio e/ou um agente progestacional (incluindo agentes orais, subcutâneos, intrauterinos ou intramusculares).

4.1.10 Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo e continuando até a última dose da terapia do estudo e por 90 dias após a dose final do medicamento do estudo 4.1.11 Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter teste de gravidez negativo nas 72 horas anteriores ao D1 do tratamento 4.1.12 Capacidade de engolir medicamentos orais 4.1.13 Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, capacidade do paciente de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo 4.1.14 Consentimento informado revisado e assinado

Critério de exclusão:

4.2.1 Grandes procedimentos cirúrgicos ≤28 dias antes de D1 de AZD1775 ou pequenos procedimentos cirúrgicos ≤7 dias; sem necessidade de espera após a colocação de port-a-cath 4.2.2 Pacientes que receberam radioterapia prévia para HNSCC 4.2.3 4.2.3 Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte a seção 12.3, Apêndice C), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou sistema de condução ativo anormalidades. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.

• ECG ≤450 ms para homens e ≤470 ms para mulheres necessário na triagem de ECG 4.2.4 AST ou ALT ≥3 x LSN (limite superior do normal) e bilirrubina total ≥2 x LSN, consulte o Apêndice 12.5 'Ações necessárias em casos de aumento combinado de Aminotransferase e Bilirrubina Total - Lei de Hy', para obter mais instruções 4.2.5 Não considerado candidato para CRT concomitante por razões médicas, como infecção não controlada (incluindo HIV) ou diabetes mellitus não controlada que, na opinião do médico assistente, tornaria este protocolo excessivamente perigoso para o paciente.

4.2.6 Não está disposto a evitar toranja, sucos de toranja, híbridos de toranja, laranjas de Sevilha, pummelos e frutas cítricas exóticas de 14 dias antes da dose da medicação do estudo, ao longo do estudo e até 2 semanas após a última dose de AZD1775 devido ao potencial CYP3A4 interação com a medicação do estudo. Suco de laranja é permitido.

4.2.7 O paciente tomou medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos (ou seja, suco de toranja) conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados a fortes do CYP3A4, que não podem ser descontinuados 14 dias antes do Dia 1 da dosagem e suspensos durante o estudo até 14 dias após a última dose de AZD1775 (ver secção 12.5 Apêndice E). A coadministração de aprepitanto e fosaprepitanto durante este estudo é proibida. O cotratamento com inibidores fracos do CYP3A4 é permitido.

4.2.8 AZD1775 é um inibidor da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). O uso de estatinas, incluindo atorvastatina, que são substratos para BCRP, é, portanto, proibido e os pacientes devem ser encaminhados para alternativas não-BCRP.

4.2.9 Incapaz ou indisposto a descontinuar o uso de quaisquer substratos CYP3A4 sensíveis e substratos CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (ver seção 12.5, Apêndice E) 4.2.10 Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de AZD1775 (por exemplo , doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado) 4.2.11 Recebimento ou menos de 21 dias desde o recebimento de qualquer outro citotóxico, agente(s) biológico(s) concomitante(s) ou agente experimental 4.2.12 Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" diferente de câncer de pele não melanoma, câncer de bexiga não invasivo, adenocarcinoma de "baixo risco" da próstata e carcinoma in situ do colo do útero. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e estão livres da doença por ≥ 2 anos.

4.2.13 Grávida ou amamentando