Aumento de dosis de AZD1775 + radiación concurrente + cisplatino para HNSCC de riesgo intermedio/alto

Criterios de inclusión:

4.1.1 Edad ≥ 18 años 4.1.2 Estado funcional ECOG ≤ 1 (ver sección 12.4, Apéndice D) 4.1.3 HNSCC comprobado por biopsia de orofaringe, laringe, hipofaringe o cavidad oral Estadio III-IVB según lo define el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) T0-T4, N0 - N3, M0 4.1.4 4.1.4 Debe ser considerado de Riesgo Intermedio o Alto

Orofaringe Los pacientes de riesgo intermedio incluyen aquellos que tienen todo lo siguiente:

• Enfermedad VPH/p16 (+), antecedentes significativos de tabaquismo (>10 paquetes por año) y enfermedad N2b-N3 O
• Enfermedad VPH (-), ≤ 10 años de tabaquismo y tumores grandes (T2-T3)

Orofaringe Los pacientes de alto riesgo incluyen aquellos que son:

• VPH (-) con >10 años de tabaquismo, O
• VPH (-), ≤ 10 años de tabaquismo y enfermedad T4 Cavidad oral, laringe, hipofaringe se consideran de riesgo alto/intermedio (independientemente del VPH, p16 o estado de tabaquismo) 4.1.5 Evaluación de la deglución previa al tratamiento por parte de un terapeuta del habla y la deglución, que incluyó una deglución de bario modificada que no mostró un deterioro significativo con la deglución de medicamentos orales.

4.1.6 Valores de laboratorio iniciales requeridos:

• HgB ≥ 9,0 g/dl
• RAN≥1500/mm3
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dl y/o aclaramiento de creatinina calculado ≥50 ml/min (a través de Cockroft y Gault, consulte la sección 12.2, Apéndice B)
• • Bilirrubina dentro de los límites normales a menos que el paciente tenga la enfermedad de Gilbert y luego la bilirrubina ≤ 3 veces los límites superiores de lo normal (LSN)
• AST y ALT ≤ 3,0 x LSN 4.1.7 Sin cirugía definitiva previa para HNSCC 4.1.8 Recomendación de someterse a TRC concurrente, a criterio del médico tratante, con objetivo curativo 4.1.9 Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de la actividad heterosexual durante el curso del estudio. WOCBP son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por: dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo. Los sujetos deben comenzar a usar métodos anticonceptivos desde la visita de selección y continuar durante todo el tratamiento obligatorio del estudio y durante 90 días después de la dosis final del fármaco del estudio.

Los siguientes se consideran métodos anticonceptivos de barrera adecuados: diafragma, condón (por parte de la pareja), dispositivo intrauterino de cobre, esponja o espermicida. Los anticonceptivos hormonales apropiados incluirán cualquier agente anticonceptivo registrado y comercializado que contenga un estrógeno y/o un agente progestacional (incluidos los agentes orales, subcutáneos, intrauterinos o intramusculares).

4.1.10 Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio y continuando hasta la última dosis de la terapia del estudio y durante 90 días después de la dosis final del fármaco del estudio 4.1.11 Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores al D1 del tratamiento 4.1.12 Capacidad para tragar medicamentos orales 4.1.13 Según lo determine el médico que realiza la inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del paciente para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio 4.1.14 Consentimiento informado revisado y firmado

Criterio de exclusión:

4.2.1 Procedimientos quirúrgicos mayores ≤28 días antes del D1 de AZD1775 o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días; no se requiere espera después de la colocación del port-a-cath 4.2.2 Pacientes que han recibido radioterapia previa para HNSCC 4.2.3 4.2.3 Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte la sección 12.3, Apéndice C), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o sistema de conducción activo anormalidades. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.

• Se requiere ECG ≤450 mseg para hombres y ≤470 mseg para mujeres en el ECG de detección 4.2.4 AST o ALT ≥3 x ULN (límite superior de lo normal) y bilirrubina total ≥2 x ULN, consulte el Apéndice 12.5 'Acciones requeridas en casos de aumento combinado de Aminotransferasa y Bilirrubina Total - Ley de Hy', para obtener más instrucciones 4.2.5 No se considera candidato para la TRC concurrente por razones médicas, como infección no controlada (incluido el VIH) o diabetes mellitus no controlada que, en opinión del médico tratante, haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso para el paciente.

4.2.6 No está dispuesto a evitar la toronja, los jugos de toronja, los híbridos de toronja, las naranjas de Sevilla, los pomelos y las frutas cítricas exóticas desde 14 días antes de la dosis del medicamento del estudio, durante todo el estudio y hasta 2 semanas después de la última dosis de AZD1775 debido al potencial CYP3A4 interacción con el medicamento del estudio. Se permite el jugo de naranja.

4.2.7 El paciente ha tenido medicamentos recetados o sin receta u otros productos (es decir, jugo de toronja) que se sabe que son inhibidores o inductores moderados a fuertes de CYP3A4, que no se pueden suspender 14 días antes del Día 1 de dosificación y retener durante todo el estudio hasta 14 días después de la última dosis de AZD1775 (ver sección 12.5 Apéndice E). Está prohibida la administración conjunta de aprepitant y fosaprepitant durante este estudio. Se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A4.

4.2.8 AZD1775 es un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Por lo tanto, está prohibido el uso de estatinas, incluida la atorvastatina, que son sustratos de BCRP, y los pacientes deben pasar a alternativas que no sean BCRP.

4.2.9 No puede o no quiere interrumpir el uso de sustratos sensibles de CYP3A4 y sustratos de CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha (consulte la sección 12.5, Apéndice E) 4.2.10 Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de AZD1775 (p. , enfermedades ulcerativas, náusea no controlada, vómito, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado) 4.2.11 Recibir o menos de 21 días desde que recibió cualquier otro agente citotóxico, biológico o agente en investigación concurrente 4.2.12 Pacientes con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" que no sea cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga no invasivo, adenocarcinoma de próstata de "riesgo bajo" y carcinoma in situ del cuello uterino. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado el tratamiento y están libres de enfermedad durante ≥ 2 años.

4.2.13 Embarazada o lactante