Aumento della dose AZD1775 + Radiazioni simultanee + Cisplatino per HNSCC a rischio intermedio/alto

Criterio di inclusione:

4.1.1 Età ≥ 18 anni 4.1.2 ECOG Performance Status ≤ 1 (vedere sezione 12.4, Appendice D) 4.1.3 HNSCC comprovato da biopsia dell'orofaringe, della laringe, dell'ipofaringe o della cavità orale Stadio III-IVB come definito dall'American Joint Committee on Cancer (AJCC) T0-T4, N0 - N3, M0 4.1.4 4.1.4 Deve essere considerato a rischio intermedio o alto

Orofaringe I pazienti a rischio intermedio includono coloro che presentano tutti i seguenti:

• Malattia da HPV/p16 (+), una significativa storia di fumo di tabacco (>10 pacchetti/anno) e malattia N2b-N3 OPPURE
• Malattia da HPV (-), ≤ 10 anni di fumo e tumori di grandi dimensioni (T2-T3)

Orofaringe I pazienti ad alto rischio includono quelli che sono:

• HPV (-) con >10 anni di fumo, OR
• HPV (-), ≤ 10 anni di fumo e malattia T4 Cavità orale, laringe, ipofaringe sono considerati a rischio alto/intermedio (indipendentemente da HPV, p16 o abitudine al fumo) 4.1.5 Valutazione della deglutizione pre-trattamento da parte di logopedista e terapista della deglutizione, che includeva una deglutizione al bario modificata che non mostrava compromissione significativa con la deglutizione di farmaci orali.

4.1.6 Valori di laboratorio iniziali richiesti:

• HgB ≥ 9,0 g/dL
• ANC≥1500/mm3
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL e/o clearance della creatinina calcolata ≥50 mL/min (tramite Cockroft e Gault, vedere paragrafo 12.2, Appendice B)
• • Bilirubina entro i limiti normali a meno che il paziente non abbia la malattia di Gilbert e quindi bilirubina ≤ 3 volte i limiti superiori della norma (ULN)
• AST e ALT ≤ 3,0 x ULN 4.1.7 Nessun precedente intervento chirurgico definitivo per HNSCC 4.1.8 Raccomandazione di sottoporsi a CRT concomitante, come determinato dal medico curante, con un obiettivo curativo 4.1.9 Le donne in età fertile (WOCBP) dovrebbero essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio. I WOCBP sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per> 1 anno. I due metodi contraccettivi possono essere composti da: due metodi barriera o un metodo barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza. I soggetti devono iniziare a utilizzare il controllo delle nascite dalla visita di screening e continuare per tutto il trattamento previsto dallo studio e per 90 giorni dopo la dose finale del farmaco oggetto dello studio.

I seguenti sono considerati metodi contraccettivi di barriera adeguati: diaframma, preservativo (da parte del partner), dispositivo intrauterino di rame, spugna o spermicida. I contraccettivi ormonali appropriati includeranno qualsiasi agente contraccettivo registrato e commercializzato che contenga un estrogeno e/o un agente progestinico (inclusi agenti orali, sottocutanei, intrauterini o intramuscolari).

4.1.10 I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio e continuando fino all'ultima dose della terapia in studio e per 90 giorni dopo la dose finale del farmaco in studio 4.1.11 Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima del D1 del trattamento 4.1.12 Capacità di deglutire farmaci orali 4.1.13 Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del paziente di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio 4.1.14 Consenso informato rivisto e firmato

Criteri di esclusione:

4.2.1 Interventi di chirurgia maggiore ≤28 giorni prima di D1 di AZD1775 o interventi di chirurgia minore ≤7 giorni; nessuna attesa richiesta dopo il posizionamento del port-a-cath 4.2.2 Pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia per HNSCC 4.2.3 4.2.3 Infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di Classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA) (vedere paragrafo 12.3, Appendice C), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o sistema di conduzione attivo anomalie. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.

• ECG ≤450 msec per i maschi e ≤470 msec per le femmine richiesto all'ECG di screening 4.2.4 AST o ALT ≥3 x ULN (limite superiore della norma) e bilirubina totale ≥2 x ULN fare riferimento all'Appendice 12.5 "Azioni richieste in caso di aumento combinato di aminotransferasi e bilirubina totale - Legge di Hy", per ulteriori istruzioni 4.2.5 Non considerato un candidato per CRT concomitante per motivi medici, come infezione incontrollata (incluso l'HIV) o diabete mellito non controllato che, a parere del medico curante, renderebbero questo protocollo irragionevolmente pericoloso per il paziente.

4.2.6 Non disposto a evitare pompelmo, succhi di pompelmo, ibridi di pompelmo, arance di Siviglia, pummelos e agrumi esotici da 14 giorni prima della dose del farmaco in studio, durante lo studio e fino a 2 settimane dopo l'ultima dose di AZD1775 a causa del potenziale CYP3A4 interazione con il farmaco in studio. Il succo d'arancia è permesso.

4.2.7 Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti (ad es. succo di pompelmo) noti per essere inibitori o induttori da moderati a forti del CYP3A4, che non possono essere interrotti 14 giorni prima del giorno 1 della somministrazione e sospesi durante lo studio fino 14 giorni dopo l'ultima dose di AZD1775 (vedere paragrafo 12.5 Appendice E). La co-somministrazione di aprepitant e fosaprepitant durante questo studio è vietata. È consentito il co-trattamento con inibitori deboli del CYP3A4.

4.2.8 AZD1775 è un inibitore della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). L'uso di statine, inclusa l'atorvastatina, che sono substrati della BCRP, è pertanto proibito e i pazienti devono passare ad alternative non BCRP.

4.2.9 Incapace o non disposto a interrompere l'uso di substrati sensibili del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta (vedere paragrafo 12.5, Appendice E) , malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue) 4.2.11 Ricezione o meno di 21 giorni dalla ricezione di altri agenti citotossici, biologici o agenti sperimentali 4.2.12 Pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo" diverso da tumori cutanei non melanoma, carcinoma della vescica non invasivo, adenocarcinoma "a basso rischio" della prostata e carcinoma in situ della cervice. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono liberi da malattia da ≥ 2 anni.

4.2.13 Gravidanza o allattamento