Dosissteigerndes AZD1775 + gleichzeitige Bestrahlung + Cisplatin für HNSCC mit mittlerem/hohem Risiko

Einschlusskriterien:

4.1.1 Alter ≥ 18 Jahre 4.1.2 ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (siehe Abschnitt 12.4, Anhang D) 4.1.3 Durch Biopsie nachgewiesenes HNSCC des Oropharynx, Larynx, Hypopharynx oder der Mundhöhle im Stadium III–IVB gemäß der Definition des American Joint Committee on Cancer (AJCC) T0–T4, N0–N3, M0 4.1.4 4.1.4 Muss als mittleres oder hohes Risiko angesehen werden

Oropharynx-Patienten mit mittlerem Risiko umfassen diejenigen, die alle der folgenden Merkmale aufweisen:

• HPV/p16 (+)-Erkrankung, eine signifikante Tabakrauchanamnese (>10 Packungsjahre) und N2b-N3-Erkrankung ODER
• HPV(-)-Erkrankung, ≤ 10 Jahre Rauchen und große Tumoren (T2-T3)

Zu den Oropharynx-Hochrisikopatienten gehören diejenigen, die entweder:

• HPV (-) mit >10 Jahren Rauchen, ODER
• HPV (-), ≤ 10 Jahre Raucher und T4-Erkrankung Mundhöhle, Kehlkopf, Hypopharynx gelten als hohes/mittleres Risiko (unabhängig von HPV, p16 oder Raucherstatus) 4.1.5 Die Schluckbeurteilung vor der Behandlung durch einen Sprach- und Schlucktherapeuten umfasste einen modifizierten Bariumschluck, der keine signifikante Beeinträchtigung beim Schlucken oraler Medikamente zeigte.

4.1.6 Erforderliche anfängliche Laborwerte:

• HgB ≥ 9,0 g/dl
• ANC≥1500/mm3
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
• Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl und/oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (über Cockroft und Gault, siehe Abschnitt 12.2, Anhang B)
• • Bilirubin innerhalb normaler Grenzen, es sei denn, der Patient hat Morbus Gilbert und dann Bilirubin ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST und ALT ≤ 3,0 x ULN 4.1.7 Keine vorherige definitive Operation bei HNSCC 4.1.8 Empfehlung zur gleichzeitigen Durchführung einer CRT nach Festlegung durch den behandelnden Arzt mit kurativem Ziel 4.1.9 Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sollten bereit sein, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Bei WOCBP handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten. Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer hormonellen Methode zur Schwangerschaftsverhinderung bestehen. Die Probanden sollten ab dem Screening-Besuch mit der Anwendung der Empfängnisverhütung beginnen und diese während der gesamten studienpflichtigen Behandlung sowie 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments fortführen.

Als geeignete Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung gelten: Zwerchfell, Kondom (vom Partner), Intrauterinpessar aus Kupfer, Schwamm oder Spermizid. Zu den geeigneten hormonellen Kontrazeptiva gehören alle registrierten und vermarkteten Kontrazeptiva, die ein Östrogen und/oder ein Gestagenmittel enthalten (einschließlich oraler, subkutaner, intrauteriner oder intramuskulärer Mittel).

4.1.10 Männliche Probanden sollten zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie und bis zur letzten Dosis der Studientherapie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 4.1.11 Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 72 Stunden vor Tag 1 der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. 4.1.12 Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken 4.1.13 Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten festgelegt, Fähigkeit des Patienten, die Studienabläufe während der gesamten Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten 4.1.14 Die Einverständniserklärung wurde überprüft und unterzeichnet

Ausschlusskriterien:

4.2.1 Größere chirurgische Eingriffe ≤28 Tage vor D1 von AZD1775 oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤7 Tage; Nach der Port-a-Cath-Platzierung ist keine Wartezeit erforderlich. 4.2.2 Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie wegen HNSCC erhalten haben 4.2.3 4.2.3 Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) (siehe Abschnitt 12.3, Anhang C), unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder eines aktiven Reizleitungssystems Anomalien. Vor Studienbeginn muss jede EKG-Anomalie beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.

• EKG ≤450 ms für Männer und ≤470 ms für Frauen für das Screening-EKG erforderlich 4.2.4 AST oder ALT ≥3 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) und Gesamtbilirubin ≥2 x ULN. Weitere Anweisungen finden Sie in Anhang 12.5 „Erforderliche Maßnahmen bei kombiniertem Anstieg von Aminotransferase und Gesamtbilirubin – Hy-Gesetz“. 4.2.5 Gilt aus medizinischen Gründen nicht als Kandidat für eine gleichzeitige CRT, wie z. B. unkontrollierte Infektion (einschließlich HIV) oder unkontrollierter Diabetes mellitus, der nach Ansicht des behandelnden Arztes dieses Protokoll für den Patienten unverhältnismäßig gefährlich machen würde.

4.2.6 Nicht bereit, Grapefruit, Grapefruitsäfte, Grapefruithybriden, Sevilla-Orangen, Pummelos und exotische Zitrusfrüchte ab 14 Tagen vor der Dosis der Studienmedikation, während der gesamten Studie und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis von AZD1775 aufgrund von potenziellem CYP3A4 zu meiden Wechselwirkung mit der Studienmedikation. Orangensaft ist erlaubt.

4.2.7 Der Patient hatte verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte (z. B. Grapefruitsaft), von denen bekannt ist, dass sie mäßige bis starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind und die nicht 14 Tage vor dem ersten Tag der Dosierung abgesetzt und während der gesamten Studie bis dahin nicht abgesetzt werden dürfen 14 Tage nach der letzten Dosis von AZD1775 (siehe Abschnitt 12.5 Anhang E). Die gleichzeitige Anwendung von Aprepitant und Fosaprepitant während dieser Studie ist verboten. Eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren ist zulässig.

4.2.8 AZD1775 ist ein Inhibitor des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP). Die Verwendung von Statinen, einschließlich Atorvastatin, die Substrate für BCRP sind, ist daher verboten und Patienten sollten auf Nicht-BCRP-Alternativen umgestellt werden.

4.2.9 Unfähig oder nicht willens, die Verwendung empfindlicher CYP3A4-Substrate und CYP3A4-Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster abzubrechen (siehe Abschnitt 12.5, Anhang E). 4.2.10 Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Absorption von AZD1775 erheblich verändern kann (z. B. , ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion) 4.2.11 Erhalt oder weniger als 21 Tage seit der gleichzeitigen Einnahme anderer zytotoxischer, biologischer Wirkstoffe oder Prüfpräparate 4.2.12 Patienten mit einer „aktuell aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, nicht-invasivem Blasenkrebs, Adenokarzinom der Prostata mit „geringem Risiko“ und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „aktuell aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei sind.

4.2.13 Schwanger oder stillend