Увеличение дозы AZD1775 + одновременная лучевая терапия + цисплатин при промежуточном/высоком риске HNSCC

Критерии включения:

4.1.1 Возраст ≥ 18 лет 4.1.2 Состояние работоспособности по ECOG ≤ 1 (см. раздел 12.4, Приложение D) 4.1.3 Подтвержденный биопсией HNSCC ротоглотки, гортани, гортаноглотки или полости рта Стадия III-IVB по определению Американского объединенного комитета по раку (AJCC) T0-T4, N0 - N3, M0 4.1.4 4.1.4 Должен рассматриваться как средний или высокий риск

Ротоглотка Пациенты с промежуточным риском включают тех, у кого есть все следующие признаки:

• Болезнь ВПЧ/p16 (+), значительный стаж курения табака (более 10 пачек лет) и болезнь N2b-N3 ИЛИ
• Заболевание ВПЧ (-), курение ≤ 10 лет и большие опухоли (T2-T3)

Ротоглотка К пациентам с высоким риском относятся те, кто:

• ВПЧ (-) при курении более 10 лет, ИЛИ
• ВПЧ (-), ≤ 10 лет курения и болезнь T4 Полость рта, гортань, гортань считаются группами высокого/промежуточного риска (независимо от ВПЧ, p16 или статуса курения) 4.1.5 Оценка глотания перед лечением у специалиста по речи и глотанию, включая модифицированное глотание бария, не показывающее значительных нарушений при глотании пероральных препаратов.

4.1.6 Требуемые исходные лабораторные значения:

• HgB ≥ 9,0 г/дл
• АНК≥1500/мм3
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
• Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл и/или расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин (согласно Кокрофту и Голту, см. раздел 12.2, Приложение B)
• • Билирубин в пределах нормы, если у пациента нет болезни Жильбера, а затем билирубин ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН)
• АСТ и АЛТ ≤ 3,0 x ВГН 4.1.7 Отсутствие радикальной операции по поводу HNSCC 4.1.8 Рекомендация пройти одновременную СРТ по решению лечащего врача с лечебной целью 4.1.9 Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования. WOCBP — это женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. Два метода контрацепции могут состоять из: двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод предотвращения беременности. Субъекты должны начать использовать противозачаточные средства с визита для скрининга и продолжать в течение обязательного лечения в рамках исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Адекватными барьерными методами контрацепции считаются следующие: диафрагма, презерватив (партнером), медная внутриматочная спираль, губка или спермицид. Соответствующие гормональные контрацептивы включают любое зарегистрированное и поступающее в продажу противозачаточное средство, содержащее эстроген и/или прогестагенное средство (включая пероральные, подкожные, внутриматочные или внутримышечные средства).

4.1.10 Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемого препарата и продолжая прием последней дозы исследуемого препарата и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. 4.1.11 Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 72 часов до D1 лечения 4.1.12 Способность глотать пероральные препараты 4.1.13 Способность пациента понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего периода исследования, как это определено лечащим врачом или лицом, ответственным за протокол 4.1.14. Информированное согласие рассмотрено и подписано

Критерий исключения:

4.2.1 Большие хирургические вмешательства ≤28 дней до D1 AZD1775 или малые хирургические вмешательства ≤7 дней; не требуется ожидания после установки катетера 4.2.2 Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию по поводу ПРГШ 4.2.3 4.2.3 Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. раздел 12.3, Приложение C), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активной проводящей системы аномалии. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.

• ЭКГ ≤450 мс для мужчин и ≤470 мс для женщин, необходимых для скрининговой ЭКГ 4.2.4. АСТ или АЛТ ≥3 х ВГН (верхняя граница нормы) и общий билирубин ≥2 х ВГН. Дополнительные инструкции см. в Приложении 12.5 «Действия, необходимые в случаях комбинированного повышения аминотрансфераз и общего билирубина – закон Хи». 4.2.5 Не считается кандидатом на одновременную СРТ по медицинским причинам, таким как неконтролируемая инфекция (включая ВИЧ) или неконтролируемый сахарный диабет, которые, по мнению лечащего врача, могут сделать этот протокол необоснованно опасным для пациента.

4.2.6 Нежелание избегать грейпфрутов, грейпфрутовых соков, гибридов грейпфрутов, севильских апельсинов, помело и экзотических цитрусовых за 14 дней до приема исследуемого препарата, на протяжении всего исследования и в течение 2 недель после приема последней дозы AZD1775 из-за потенциального CYP3A4 Взаимодействие с исследуемым препаратом. Разрешен апельсиновый сок.

4.2.7 Пациент принимал рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты (например, грейпфрутовый сок), которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекращать за 14 дней до 1-го дня приема и приостанавливать на протяжении всего исследования до тех пор, пока 14 дней после последней дозы AZD1775 (см. раздел 12.5 Приложение E). Одновременное применение апрепитанта и фосапрепитанта в ходе данного исследования запрещено. Допускается совместное лечение слабыми ингибиторами CYP3A4.

4.2.8 AZD1775 является ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Таким образом, использование статинов, включая аторвастатин, которые являются субстратами для BCRP, запрещено, и пациентов следует переводить на альтернативные препараты, не содержащие BCRP.

4.2.9 Неспособность или нежелание прекратить использование любых чувствительных субстратов CYP3A4 и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (см. раздел 12.5, Приложение E) , язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки) 4.2.11 Получение или менее 21 дня после получения любого другого одновременного цитотоксического, биологического агента (агентов) или исследуемого агента 4.2.12 Пациенты с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи, неинвазивного рака мочевого пузыря, аденокарциномы предстательной железы «низкого риска» и рака in situ шейки матки. Пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и не имеют признаков заболевания в течение ≥ 2 лет.

4.2.13 Беременность или кормление грудью