Dosiseskalerende AZD1775 + Samtidig stråling + Cisplatin til mellem-/højrisiko-HNSCC

Inklusionskriterier:

4.1.1 Alder ≥ 18 år 4.1.2 ECOG Performance Status ≤ 1 (se afsnit 12.4, Appendiks D) 4.1.3 Biopsi bevist HNSCC af oropharynx, strubehovedet, hypopharynx eller mundhulen Stadium III-IVB som defineret af American Joint Committee on Cancer (AJCC) T0-T4, N0 - N3, M0 4.1.4 4.1.4 Skal betragtes som mellem- eller højrisiko

Oropharynx Patienter med mellemlang risiko omfatter dem, der har alle følgende:

• HPV/p16 (+) sygdom, en betydelig tobaksrygningshistorie (>10 pakkeår) og N2b-N3 sygdom ELLER
• HPV (-) sygdom, ≤ 10 års rygning og store tumorer (T2-T3)

Oropharynx Højrisikopatienter omfatter dem, der enten er:

• HPV (-) med >10 års rygning, ELLER
• HPV (-), ≤ 10 års rygning og T4 sygdom Oral Cavity, Larynx, Hypopharynx anses for høj/mellem risiko (uanset HPV, p16 eller rygestatus) 4.1.5 Forbehandlingssynkeevaluering af tale- og synketerapeut, til inkluderet en modificeret bariumsluge, der ikke viste nogen signifikant svækkelse ved at sluge oral medicin.

4.1.6 Påkrævede initiale laboratorieværdier:

• HgB ≥ 9,0 g/dL
• ANC≥1500/mm3
• Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL og/eller beregnet kreatininclearance ≥50 mL/min (via Cockroft og Gault, se afsnit 12.2, Appendiks B)
• • Bilirubin inden for normale grænser, medmindre patienten har Gilberts sygdom og derefter bilirubin ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN)
• AST og ALT ≤ 3,0 x ULN 4.1.7 Ingen forudgående definitiv operation for HNSCC 4.1.8 Anbefaling om at gennemgå samtidig CRT, som bestemt af den behandlende læge, med et helbredende mål 4.1.9 Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen. WOCBP er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år. De to præventionsmetoder kan være sammensat af: to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode til at forhindre graviditet. Forsøgspersonerne skal begynde at bruge prævention fra screeningsbesøget og fortsætte under den undersøgelsespligtige behandling og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Følgende anses for at være tilstrækkelige barrieremetoder til prævention: diafragma, kondom (af partneren), intrauterin kobberanordning, svamp eller sæddræbende middel. Passende hormonelle præventionsmidler vil omfatte ethvert registreret og markedsført præventionsmiddel, der indeholder et østrogen og/eller et progestationært middel (inklusive orale, subkutane, intrauterine eller intramuskulære midler).

4.1.10 Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi og fortsætter gennem den sidste dosis af undersøgelsesterapi og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet 4.1.11 Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have negativ graviditetstest inden for 72 timer før D1 af behandlingen 4.1.12 Evne til at sluge oral medicin 4.1.13 Som bestemt af den tilmeldte læge eller den udpegede protokol, patientens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurerne i hele undersøgelsens længde 4.1.14 Informeret samtykke gennemgået og underskrevet

Ekskluderingskriterier:

4.2.1 Større kirurgiske indgreb ≤28 dage før D1 i AZD1775 eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage; ingen ventetid påkrævet efter port-a-cath-placering 4.2.2 Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling for HNSCC 4.2.3 4.2.3 Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt (se afsnit 12.3, appendiks C), ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller aktivt ledningssystem abnormiteter. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.

• EKG ≤450 msek for mænd og ≤470 msek for kvinder påkrævet ved screening af EKG 4.2.4 AST eller ALT ≥3 x ULN (øvre grænse for normal) og total bilirubin ≥2 x ULN henvises til bilag 12.5 'Handlinger påkrævet i tilfælde af kombineret stigning af aminotransferase og total bilirubin - Hy's lov', for yderligere instruktioner 4.2.5 Anses ikke for en kandidat til samtidig CRT af medicinske årsager, såsom ukontrolleret infektion (herunder HIV), eller ukontrolleret diabetes mellitus, som efter den behandlende læges mening ville gøre denne protokol urimelig farlig for patienten.

4.2.6 Ikke villig til at undgå grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, Sevilla-appelsiner, pummeloer og eksotiske citrusfrugter fra 14 dage før dosis af undersøgelsesmedicin, gennem hele undersøgelsen og indtil 2 uger efter den sidste dosis af AZD1775 på grund af potentiel CYP3A4 interaktion med undersøgelsesmedicinen. Appelsinjuice er tilladt.

4.2.7 Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter (dvs. grapefrugtjuice), der vides at være moderate til stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres 14 dage før dag 1 af dosering og tilbageholdes under hele undersøgelsen indtil 14 dage efter den sidste dosis af AZD1775 (se afsnit 12.5 Appendiks E). Samtidig administration af aprepitant og fosaprepitant under denne undersøgelse er forbudt. Samtidig behandling med svage CYP3A4-hæmmere er tilladt.

4.2.8 AZD1775 er en hæmmer af brystkræftresistensprotein (BCRP). Brugen af ​​statiner inklusive atorvastatin, som er substrater for BCRP, er derfor forbudt, og patienter bør flyttes til ikke-BCRP-alternativer.

4.2.9 Ude af stand til eller villige til at afbryde brugen af ​​følsomme CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk vindue (se afsnit 12.5, Appendiks E) 4.2.10 Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​AZD1g77 signifikant. , ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion) 4.2.11 Modtagelse af eller mindre end 21 dage siden modtagelse af andre samtidige cytotoksiske, biologiske midler eller forsøgsmidler 4.2.12 Patienter med en "aktuelt aktiv" anden malignitet bortset fra non-melanom hudcancer, non-invasiv blærecancer, "lavrisiko" adenocarcinom i prostata og carcinom in situ i livmoderhalsen. Patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og er fri for sygdom i ≥ 2 år.

4.2.13 Gravid eller ammende