Doseskalerande AZD1775 + Samtidig strålning + Cisplatin för HNSCC med medel-/högrisk

Inklusionskriterier:

4.1.1 Ålder ≥ 18 år 4.1.2 ECOG Performance Status ≤ 1 (se avsnitt 12.4, Appendix D) 4.1.3 Biopsi bevisad HNSCC av orofarynx, struphuvud, hypofarynx eller munhåla Steg III-IVB enligt definition av American Joint Committee on Cancer (AJCC) T0-T4, N0 - N3, M0 4.1.4 4.1.4 Måste betraktas som medel- eller högrisk

Orofarynx Patienter med medelrisk inkluderar de som har allt av följande:

• HPV/p16 (+) sjukdom, en betydande tobaksrökningshistoria (>10 packår) och N2b-N3 sjukdom ELLER
• HPV (-) sjukdom, ≤ 10 år av rökning och stora tumörer (T2-T3)

Orofarynx Högriskpatienter inkluderar de som är antingen:

• HPV (-) med >10 års rökning, ELLER
• HPV (-), ≤ 10 års rökning och T4-sjukdom Munhåla, Larynx, Hypopharynx anses vara hög/mellanliggande risk (oavsett HPV, p16 eller rökstatus) 4.1.5 Sväljningsutvärdering före behandling av tal- och sväljterapeut, inklusive en modifierad bariumsvala som inte visade någon signifikant försämring med att svälja orala mediciner.

4.1.6 Obligatoriska initiala laboratorievärden:

• HgB ≥ 9,0 g/dL
• ANC≥1500/mm3
• Trombocytantal ≥ 100 000/mm3
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL och/eller beräknat kreatininclearance ≥50 mL/min (via Cockroft och Gault, se avsnitt 12.2, Appendix B)
• • Bilirubin inom normala gränser om inte patienten har Gilberts sjukdom och sedan bilirubin ≤ 3 x övre normalgränsen (ULN)
• AST och ALT ≤ 3,0 x ULN 4.1.7 Ingen tidigare definitiv operation för HNSCC 4.1.8 Rekommendation att genomgå samtidig CRT, som bestämts av den behandlande läkaren, med ett botande mål 4.1.9 Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång. WOCBP är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år. De två preventivmetoderna kan bestå av: två barriärmetoder eller en barriärmetod plus en hormonell metod för att förhindra graviditet. Försökspersonerna bör börja använda preventivmedel från screeningbesöket och fortsätta under hela studiens obligatoriska behandling och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Följande anses vara adekvata barriärmetoder för preventivmedel: diafragma, kondom (av partnern), intrauterin kopparanordning, svamp eller spermiedödande medel. Lämpliga hormonella preventivmedel kommer att inkludera alla registrerade och marknadsförda preventivmedel som innehåller ett östrogen och/eller ett progestationsmedel (inklusive orala, subkutana, intrauterina eller intramuskulära medel).

4.1.10 Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin och fortsätter genom den sista dosen av studieterapin och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. 4.1.11 Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha negativt graviditetstest inom 72 timmar före D1 av behandlingen 4.1.12 Förmåga att svälja orala läkemedel 4.1.13 Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignern, patientens förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd 4.1.14 Informerat samtycke granskat och undertecknat

Exklusions kriterier:

4.2.1 Större kirurgiska ingrepp ≤28 dagar före D1 i AZD1775 eller mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar; ingen väntan krävs efter hamn-a-cath-placering 4.2.2 Patienter som tidigare fått strålbehandling för HNSCC 4.2.3 4.2.3 Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning eller har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt (se avsnitt 12.3, Appendix C), okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller aktivt ledningssystem abnormiteter. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.

• EKG ≤450 msek för män och ≤470 msek för kvinnor krävs för screening-EKG 4.2.4 AST eller ALAT ≥3 x ULN (övre normalgräns) och total bilirubin ≥2 x ULN, se bilaga 12.5 'Åtgärder som krävs vid kombinerad ökning av aminotransferas och total bilirubin - Hy's Law', för ytterligare instruktioner 4.2.5 Anses inte vara en kandidat för samtidig CRT av medicinska skäl, såsom okontrollerad infektion (inklusive HIV), eller okontrollerad diabetes mellitus som enligt den behandlande läkaren skulle göra detta protokoll oskäligt farligt för patienten.

4.2.6 Inte villig att undvika grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, Sevilla-apelsiner, pummelos och exotiska citrusfrukter från 14 dagar före dosen av studiemedicin, under hela studien och fram till 2 veckor efter den sista dosen av AZD1775 på grund av potentiell CYP3A4 interaktion med studiemedicinen. Apelsinjuice är tillåtet.

4.2.7 Patienten har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter (dvs grapefruktjuice) som är kända för att vara måttliga till starka hämmare eller inducerare av CYP3A4, vilka inte kan avbrytas 14 dagar före dag 1 av doseringen och hållas tillbaka under hela studien tills 14 dagar efter den sista dosen av AZD1775 (se avsnitt 12.5 Bilaga E). Samtidig administrering av aprepitant och fosaprepitant under denna studie är förbjuden. Samtidig behandling med svaga hämmare av CYP3A4 är tillåten.

4.2.8 AZD1775 är en hämmare av bröstcancerresistensprotein (BCRP). Användning av statiner inklusive atorvastatin som är substrat för BCRP är därför förbjuden och patienterna bör gå vidare till icke-BCRP-alternativ.

4.2.9 Kan inte eller vill avbryta användningen av några känsliga CYP3A4-substrat och CYP3A4-substrat med ett snävt terapeutiskt fönster (se avsnitt 12.5, Appendix E) 4.2.10 Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av AZD.g775 (AZD.g77). , ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion) 4.2.11 Mottagande av eller mindre än 21 dagar sedan mottagande av andra samtidiga cytotoxiska, biologiska medel eller prövningsmedel 4.2.12 Patienter med en "för närvarande aktiv" andra malignitet annan än icke-melanom hudcancer, icke-invasiv blåscancer, "låg risk" adenokarcinom i prostata och karcinom in situ i livmoderhalsen. Patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen och är fria från sjukdomar i ≥ 2 år.

4.2.13 Gravid eller ammande