AZD1775 à dose croissante + rayonnement concomitant + cisplatine pour HNSCC à risque intermédiaire/élevé

Critère d'intégration:

4.1.1 Âge ≥ 18 ans 4.1.2 Statut de performance ECOG ≤ 1 (voir section 12.4, Annexe D) 4.1.3 HNSCC prouvé par biopsie de l'oropharynx, du larynx, de l'hypopharynx ou de la cavité buccale Stade III-IVB tel que défini par l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) T0-T4, N0 - N3, M0 4.1.4 4.1.4 Doit être considéré comme un risque intermédiaire ou élevé

Les patients à risque intermédiaire de l'oropharynx comprennent ceux qui présentent tous les éléments suivants :

• Maladie HPV/p16 (+), antécédent de tabagisme important (>10 paquets-années) et maladie N2b-N3 OU
• Maladie HPV (-), ≤ 10 ans de tabagisme et grosses tumeurs (T2-T3)

Oropharynx Les patients à haut risque comprennent ceux qui sont soit :

• HPV (-) avec plus de 10 ans de tabagisme, OU
• HPV (-), ≤ 10 ans de tabagisme et maladie T4 Cavité buccale, larynx, hypopharynx sont considérés comme à risque élevé/intermédiaire (indépendamment du statut HPV, p16 ou tabagique) 4.1.5 Évaluation de la déglutition avant le traitement par un orthophoniste et un thérapeute de la déglutition, incluant une déglutition barytée modifiée ne montrant aucune altération significative de la déglutition de médicaments oraux.

4.1.6 Valeurs de laboratoire initiales requises :

• HgB ≥ 9,0 g/dL
• ANC≥1500/mm3
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
• Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL et/ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (via Cockroft et Gault, voir section 12.2, Annexe B)
• • Bilirubine dans les limites normales sauf si le patient est atteint de la maladie de Gilbert, puis bilirubine ≤ 3 x limites supérieures de la normale (LSN)
• ASAT et ALAT ≤ 3,0 x LSN 4.1.7 Aucune chirurgie définitive antérieure pour HNSCC 4.1.8 Recommandation de subir une RCT concomitante, telle que déterminée par le médecin traitant, avec un objectif curatif 4.1.9 Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude. Les WOCBP sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an. Les deux méthodes contraceptives peuvent être composées de : deux méthodes barrières ou une méthode barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse. Les sujets doivent commencer à utiliser le contrôle des naissances à partir de la visite de dépistage et continuer tout au long du traitement mandaté par l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Les méthodes suivantes sont considérées comme des méthodes de contraception de barrière adéquates : diaphragme, préservatif (par le partenaire), dispositif intra-utérin en cuivre, éponge ou spermicide. Les contraceptifs hormonaux appropriés comprendront tout agent contraceptif enregistré et commercialisé contenant un œstrogène et/ou un agent progestatif (y compris les agents oraux, sous-cutanés, intra-utérins ou intramusculaires).

4.1.10 Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude et en continuant jusqu'à la dernière dose du traitement à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. 4.1.11 Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant le J1 du traitement 4.1.12 Capacité à avaler des médicaments oraux 4.1.13 Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du patient à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude 4.1.14 Consentement éclairé revu et signé

Critère d'exclusion:

4.2.1 Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours avant le J1 de l'AZD1775 ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours ; aucune attente requise après le placement du port-a-cath 4.2.2 Patients ayant déjà reçu une radiothérapie pour HNSCC 4.2.3 4.2.3 Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir section 12.3, annexe C), angor non contrôlé, arythmies ventriculaires sévères non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'un système de conduction actif anomalies. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.

• ECG ≤ 450 msec pour les hommes et ≤ 470 msec pour les femmes requis sur l'ECG de dépistage 4.2.4 AST ou ALT ≥ 3 x LSN (limite supérieure de la normale) et bilirubine totale ≥ 2 x LSN, veuillez vous reporter à l'annexe 12.5 « Actions requises en cas d'augmentation combinée de l'aminotransférase et de la bilirubine totale - loi de Hy », pour plus d'instructions 4.2.5 N'est pas considéré comme un candidat à la CRT concomitante pour des raisons médicales, telles qu'une infection non contrôlée (y compris le VIH) ou un diabète sucré non contrôlé qui, de l'avis du médecin traitant, rendrait ce protocole excessivement dangereux pour le patient.

4.2.6 Ne veut pas éviter le pamplemousse, les jus de pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les oranges de Séville, les pomelos et les agrumes exotiques à partir de 14 jours avant la dose du médicament à l'étude, tout au long de l'étude et jusqu'à 2 semaines après la dernière dose d'AZD1775 en raison du CYP3A4 potentiel interaction avec le médicament à l'étude. Le jus d'orange est autorisé.

4.2.7 Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits (c'est-à-dire du jus de pamplemousse) connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés à puissants du CYP3A4, qui ne peuvent pas être interrompus 14 jours avant le jour 1 de l'administration et retenus tout au long de l'étude jusqu'à ce que 14 jours après la dernière dose d'AZD1775 (voir section 12.5 Annexe E). La co-administration d'aprépitant et de fosaprépitant au cours de cette étude est interdite. Le co-traitement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A4 est autorisé.

4.2.8 AZD1775 est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). L'utilisation de statines dont l'atorvastatine qui sont des substrats de la BCRP est donc interdite et les patients doivent être orientés vers des alternatives sans BCRP.

4.2.9 Incapacité ou refus d'interrompre l'utilisation de tout substrat sensible du CYP3A4 et des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (voir rubrique 12.5, annexe E) , maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle) 4.2.11 Recevoir ou moins de 21 jours après avoir reçu tout autre agent cytotoxique, biologique ou agent expérimental 4.2.12 Patients atteints d'une deuxième tumeur maligne "actuellement active" autre que les cancers de la peau non mélanomes, le cancer de la vessie non invasif, l'adénocarcinome "à faible risque" de la prostate et le carcinome in situ du col de l'utérus. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé le traitement et s'ils sont indemnes de la maladie depuis ≥ 2 ans.

4.2.13 Enceinte ou allaitante