Doseskalerende AZD1775 + samtidig stråling + cisplatin for middels/høy risiko HNSCC

Inklusjonskriterier:

4.1.1 Alder ≥ 18 år 4.1.2 ECOG Ytelsesstatus ≤ 1 (se avsnitt 12.4, Vedlegg D) 4.1.3 Biopsipåvist HNSCC av orofarynx, strupehode, hypofarynx eller munnhule Stadium III-IVB som definert av American Joint Committee on Cancer (AJCC) T0-T4, N0 - N3, M0 4.1.4 4.1.4 Må betraktes som middels eller høy risiko

Orofarynx Pasienter med middels risiko inkluderer de som har alt av følgende:

• HPV/p16 (+) sykdom, en betydelig tobakksrøykingshistorie (>10 pakkeår) og N2b-N3 sykdom ELLER
• HPV (-) sykdom, ≤ 10 år med røyking og store svulster (T2-T3)

Orofarynx Høyrisikopasienter inkluderer de som er enten:

• HPV (-) med >10 års røyking, ELLER
• HPV (-), ≤ 10 år med røyking og T4 sykdom Munnhule, Strupestrupe, Hypopharynx regnes som høy/middels risiko (uavhengig av HPV, p16 eller røykestatus) 4.1.5 Evaluering av svelging før behandling av tale- og svelgeterapeut, inkludert en modifisert bariumsvelge som ikke viste noen signifikant svekkelse ved å svelge orale medisiner.

4.1.6 Nødvendige innledende laboratorieverdier:

• HgB ≥ 9,0 g/dL
• ANC≥1500/mm3
• Blodplateantall ≥ 100 000/mm3
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL og/eller beregnet kreatininclearance ≥50 mL/min (via Cockroft og Gault, se avsnitt 12.2, Vedlegg B)
• • Bilirubin innenfor normale grenser med mindre pasienten har Gilberts sykdom og deretter bilirubin ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN)
• AST og ALT ≤ 3,0 x ULN 4.1.7 Ingen tidligere definitiv kirurgi for HNSCC 4.1.8 Anbefaling om å gjennomgå samtidig CRT, som bestemt av den behandlende legen, med et kurativt mål 4.1.9 Kvinner i fertil alder (WOCBP) bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien. WOCBP er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for mens i > 1 år. De to prevensjonsmetodene kan være sammensatt av: to barrieremetoder eller en barrieremetode pluss en hormonell metode for å forhindre graviditet. Forsøkspersonene bør begynne å bruke prevensjon fra screeningbesøket og fortsette gjennom studiepålagt behandling og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

Følgende regnes som tilstrekkelige barriereprevensjonsmetoder: diafragma, kondom (av partneren), intrauterin kobberanordning, svamp eller sæddrepende middel. Passende hormonelle prevensjonsmidler vil inkludere alle registrerte og markedsførte prevensjonsmidler som inneholder et østrogen og/eller et progestasjonelt middel (inkludert orale, subkutane, intrauterine eller intramuskulære midler).

4.1.10 Mannlige forsøkspersoner bør gå med på å bruke en adekvat prevensjonsmetode som starter med den første dosen av studieterapien og fortsetter gjennom den siste dosen av studieterapien og i 90 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet 4.1.11 Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha negativ graviditetstest innen 72 timer før D1 av behandlingen 4.1.12 Evne til å svelge orale medisiner 4.1.13 Som bestemt av den registrerende legen eller protokollutvalgte, pasientens evne til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde 4.1.14 Informert samtykke gjennomgått og signert

Ekskluderingskriterier:

4.2.1 Større kirurgiske inngrep ≤28 dager før D1 av AZD1775 eller mindre kirurgiske inngrep ≤7 dager; ingen venting kreves etter port-a-cath-plassering 4.2.2 Pasienter som tidligere har fått strålebehandling for HNSCC 4.2.3 4.2.3 Hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt (se avsnitt 12.3, vedlegg C), ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller aktivt ledningssystem abnormiteter. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.

• EKG ≤450 msek for menn og ≤470 msek for kvinner kreves ved screening EKG 4.2.4 AST eller ALT ≥3 x ULN (øvre normalgrense) og total bilirubin ≥2 x ULN, se vedlegg 12.5 'Handlinger som kreves ved kombinert økning av aminotransferase og total bilirubin - Hys lov', for ytterligere instruksjoner 4.2.5 Ikke ansett som en kandidat for samtidig CRT av medisinske årsaker, slik som ukontrollert infeksjon (inkludert HIV), eller ukontrollert diabetes mellitus som etter den behandlende legens mening ville gjøre denne protokollen urimelig farlig for pasienten.

4.2.6 Ikke villig til å unngå grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, Sevilla-appelsiner, pummeloer og eksotiske sitrusfrukter fra 14 dager før dosen med studiemedisin, gjennom hele studien og inntil 2 uker etter siste dose av AZD1775 på grunn av potensiell CYP3A4 interaksjon med studiemedisinen. Appelsinjuice er tillatt.

4.2.7 Pasienten har hatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter (dvs. grapefruktjuice) som er kjent for å være moderate til sterke hemmere eller indusere av CYP3A4, som ikke kan seponeres 14 dager før dag 1 av dosering og holdes tilbake gjennom hele studien til 14 dager etter siste dose av AZD1775 (se pkt. 12.5 vedlegg E). Samtidig administrering av aprepitant og fosaprepitant under denne studien er forbudt. Samtidig behandling med svake hemmere av CYP3A4 er tillatt.

4.2.8 AZD1775 er en hemmer av brystkreftresistensprotein (BCRP). Bruk av statiner inkludert atorvastatin som er substrater for BCRP er derfor forbudt, og pasienter bør gå videre til ikke-BCRP-alternativer.

4.2.9 Kan ikke eller vil ikke avslutte bruken av sensitive CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater med et smalt terapeutisk vindu (se avsnitt 12.5, Vedlegg E) 4.2.10 Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av AZD1g77 (AZD1g77) betydelig. , ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon) 4.2.11 Mottatt eller mindre enn 21 dager siden mottatt andre samtidige cytotoksiske, biologiske midler eller undersøkelsesmidler 4.2.12 Pasienter med en "for øyeblikket aktiv" andre malignitet enn ikke-melanom hudkreft, ikke-invasiv blærekreft, "lavrisiko" adenokarsinom i prostata og karsinom in situ i livmorhalsen. Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandlingen og er fri for sykdom i ≥ 2 år.

4.2.13 Gravid eller ammende