Dosis-escalerende AZD1775 + gelijktijdige straling + cisplatine voor intermediair/hoog risico HNSCC

Inclusiecriteria:

4.1.1 Leeftijd ≥ 18 jaar 4.1.2 ECOG-prestatiestatus ≤ 1 (zie paragraaf 12.4, bijlage D) 4.1.3 Biopsie bewezen HNSCC van de orofarynx, larynx, hypofarynx of mondholte Stadium III-IVB zoals gedefinieerd door American Joint Committee on Cancer (AJCC) T0-T4, N0 - N3, M0 4.1.4 4.1.4 Moet worden beschouwd als gemiddeld of hoog risico

Patiënten met een gemiddeld risico op de oropharynx zijn patiënten met alle volgende symptomen:

• HPV/p16 (+)-ziekte, een significante geschiedenis van het roken van tabak (>10 pakjaren) en N2b-N3-ziekte OF
• HPV(-)ziekte, ≤ 10 jaar roken en grote tumoren (T2-T3)

Orofarynx Patiënten met een hoog risico zijn patiënten die ofwel:

• HPV (-) met >10 jaar roken, OF
• HPV (-), ≤ 10 jaar roken en ziekte T4 Mondholte, strottenhoofd, hypofarynx worden beschouwd als hoog/gemiddeld risico (ongeacht HPV, p16 of rookstatus) 4.1.5 Slikevaluatie vóór de behandeling door spraak- en sliktherapeut, inclusief een aangepaste bariumslik die geen significante stoornissen vertoont bij het inslikken van orale medicatie.

4.1.6 Vereiste initiële laboratoriumwaarden:

• HgB ≥ 9,0 g/dL
• ANC≥1500/mm3
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
• Serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dl en/of berekende creatinineklaring ≥50 ml/min (via Cockroft en Gault, zie rubriek 12.2, bijlage B)
• • Bilirubine binnen normale grenzen tenzij patiënt de ziekte van Gilbert heeft en dan bilirubine ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN)
• ASAT en ALAT ≤ 3,0 x ULN 4.1.7 Geen eerdere definitieve operatie voor HNSCC 4.1.8 Aanbeveling om gelijktijdige CRT te ondergaan, zoals bepaald door de behandelend arts, met een curatief doel 4.1.9 Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of chirurgisch onvruchtbaar te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek. WOCBP zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. De twee anticonceptiemethoden kunnen zijn samengesteld uit: twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen. Proefpersonen moeten anticonceptie gaan gebruiken vanaf het screeningsbezoek en doorgaan tijdens de door het onderzoek opgelegde behandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

De volgende methoden worden als geschikte barrièremethoden voor anticonceptie beschouwd: pessarium, condoom (door de partner), koperen spiraaltje, spons of zaaddodend middel. Geschikte hormonale anticonceptiva omvatten elk geregistreerd en op de markt gebracht anticonceptiemiddel dat een oestrogeen en/of een progestageen middel bevat (inclusief orale, subcutane, intra-uteriene of intramusculaire middelen).

4.1.10 Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoekstherapie en door te gaan tot de laatste dosis van de onderzoekstherapie en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. 4.1.11 Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan D1 van behandeling 4.1.12 Vermogen om orale medicatie in te slikken 4.1.13 Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, vermogen van de patiënt om onderzoeksprocedures te begrijpen en na te leven gedurende de gehele duur van het onderzoek 4.1.14 Geïnformeerde toestemming beoordeeld en ondertekend

Uitsluitingscriteria:

4.2.1 Grote chirurgische ingrepen ≤28 dagen voorafgaand aan D1 van AZD1775 of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen; geen wachttijd nodig na port-a-cath plaatsing 4.2.2 Patiënten die eerder bestraald zijn voor HNSCC 4.2.3 4.2.3 Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of heeft New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen (zie rubriek 12.3, bijlage C), ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of actief geleidingssysteem afwijkingen. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.

• ECG ≤450 msec voor mannen en ≤470 msec voor vrouwen vereist bij screening-ECG 4.2.4 ASAT of ALAT ≥3 x ULN (bovengrens van normaal) en totaal bilirubine ≥2 x ULN zie bijlage 12.5 'Vereiste acties in gevallen van gecombineerde toename van aminotransferase en totaal bilirubine - Wet van Hy' voor verdere instructies 4.2.5 Om medische redenen, zoals ongecontroleerde infectie (waaronder HIV) of ongecontroleerde diabetes mellitus, die naar de mening van de behandelend arts dit protocol onredelijk gevaarlijk zou maken voor de patiënt, niet in aanmerking komt voor gelijktijdige CRT.

4.2.6 Niet bereid om grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden, Sevilla-sinaasappelen, pummelo's en exotische citrusvruchten te vermijden vanaf 14 dagen voorafgaand aan de dosis van de studiemedicatie, gedurende de hele studie en tot 2 weken na de laatste dosis AZD1775 vanwege mogelijke CYP3A4 interactie met de studiemedicatie. Sinaasappelsap is toegestaan.

4.2.7 Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten (d.w.z. pompelmoessap) gebruikt waarvan bekend is dat ze matige tot sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4, die 14 dagen vóór dag 1 van de dosering niet kunnen worden stopgezet en gedurende het hele onderzoek mogen worden onthouden tot 14 dagen na de laatste dosis AZD1775 (zie rubriek 12.5 bijlage E). Gelijktijdige toediening van aprepitant en fosaprepitant tijdens dit onderzoek is verboden. Gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A4 is toegestaan.

4.2.8 AZD1775 is een remmer van borstkankerresistentie-eiwit (BCRP). Het gebruik van statines, waaronder atorvastatine, die substraten zijn voor BCRP, is daarom verboden en patiënten moeten worden overgezet op niet-BCRP-alternatieven.

4.2.9 Niet in staat of bereid om het gebruik van gevoelige CYP3A4-substraten en CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch venster te staken (zie rubriek 12.5, bijlage E) ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie) 4.2.11 Ontvangen of minder dan 21 dagen sinds het gelijktijdig ontvangen van andere cytotoxische, biologische agentia of onderzoeksagentia 4.2.12 Patiënten met een "momenteel actieve" tweede maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker, niet-invasieve blaaskanker, "laag risico" adenocarcinoom van de prostaat en carcinoom in situ van de cervix. Patiënten worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de therapie hebben afgerond en ≥ 2 jaar ziektevrij zijn.

4.2.13 Zwanger of zogend