Dózisnövelő AZD1775 + egyidejű sugárzás + ciszplatin közepes/nagy kockázatú HNSCC-hez

Bevételi kritériumok:

4.1.1 Életkor ≥ 18 éves kor 4.1.2 ECOG teljesítmény állapota ≤ 1 (lásd a 12.4. szakaszt, D függelék) 4.1.3 A szájgarat, a gége, a hypopharynx vagy a szájüreg biopsziával igazolt HNSCC-je III-IVB stádium, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) meghatározása szerint T0-T4, N0 - N3, M0 4.1.4 4.1.4 Közepes vagy magas kockázatúnak kell tekinteni

Oropharynx Közepes kockázatú betegek közé tartoznak azok, akik a következők mindegyikével rendelkeznek:

• HPV/p16 (+) betegség, jelentős dohányzási kórtörténet (>10 csomagév) és N2b-N3 betegség VAGY
• HPV (-) betegség, ≤ 10 év dohányzás és nagy daganatok (T2-T3)

Oropharynx A magas kockázatú betegek közé tartoznak azok, akik:

• HPV (-) 10 év feletti dohányzással, VAGY
• HPV (-), ≤ 10 év dohányzás és T4 betegség A szájüreg, a gége, a hypopharynx magas/közepes kockázatúnak minősül (függetlenül a HPV, p16 vagy dohányzási állapottól) 4.1.5 A kezelés előtti nyelési értékelés beszéd- és nyelésterapeuta által, beleértve a módosított bárium nyelést is, amely nem mutat szignifikáns károsodást az orális gyógyszerek lenyelése során.

4.1.6 Szükséges kezdeti laboratóriumi értékek:

• HgB ≥ 9,0 g/dl
• ANC≥1500/mm3
• Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3
• Szérum kreatinin ≤1,5 ​​mg/dl és/vagy számított kreatinin-clearance ≥50 ml/perc (Cockroft és Gault segítségével, lásd a 12.2 szakaszt, B függelék)
• • Bilirubin a normál határokon belül, kivéve, ha a beteg Gilbert-kórban szenved, majd a bilirubin ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa.
• AST és ALT ≤ 3,0 x ULN 4.1.7 Nincs előzetes végleges műtét a HNSCC miatt 4.1.8 Javaslat a kezelőorvos által meghatározott egyidejű CRT elvégzésére, gyógyító céllal 4.1.9 A fogamzóképes nőknek (WOCBP) hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során. A WOCBP azok, akiket sebészetileg nem sterilizáltak, vagy akiknek több mint 1 éve nem volt menstruációjuk. A két fogamzásgátlási módszer a következőkből állhat: két barrier módszer vagy egy barrier módszer plusz egy hormonális módszer a terhesség megelőzésére. Az alanyoknak a szűrési látogatástól kezdve el kell kezdeni a fogamzásgátlás alkalmazását, és folytatniuk kell a vizsgálatban előírt kezelés alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 90 napig.

A fogamzásgátlás megfelelő gátlási módszerei a következők: rekeszizom, óvszer (a partner által), réz intrauterin eszköz, szivacs vagy spermicid. A megfelelő hormonális fogamzásgátlók közé tartozik minden olyan bejegyzett és forgalomba hozott fogamzásgátló, amely ösztrogént és/vagy progesztációs szert tartalmaz (beleértve az orális, szubkután, intrauterin vagy intramuszkuláris szereket).

4.1.10 A férfi alanyoknak bele kell állapodniuk abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdve és a vizsgálati terápia utolsó adagjáig, valamint a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 90 napig. 4.1.11 Fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív terhességi tesztet kell végezni a kezelés D1. napját megelőző 72 órában. 4.1.12 Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége 4.1.13 A felvételt készítő orvos vagy a protokoll kidolgozója által meghatározottak szerint, a páciens azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt 4.1.14. A tájékozott beleegyezést felülvizsgálták és aláírták

Kizárási kritériumok:

4.2.1 Jelentősebb sebészeti beavatkozások ≤28 nappal az AZD1775 D1-e előtt vagy kisebb sebészeti beavatkozások ≤7 nappal; nincs szükség várakozásra a port-a-cath elhelyezést követően 4.2.2 HNSCC miatt korábban sugárkezelésben részesült betegek 4.2.3 4.2.3 Szívinfarktus a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül, vagy a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége (lásd 12.3 pont, C függelék), kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák, vagy akut ischaemia vagy aktív vezetési rendszer elektrokardiográfiás bizonyítéka rendellenességek. A vizsgálatba való belépés előtt a szűrés során fellépő EKG-eltéréseket a vizsgálónak dokumentálnia kell, mint orvosilag nem releváns.

• EKG ≤450 msec férfiaknál és ≤470msec nőknél szükséges a szűrési EKG 4.2.4. Az AST vagy ALT ≥3 x ULN (a normálérték felső határa) és a teljes bilirubin ≥2 x ULN, kérjük, olvassa el a 12.5. függeléket „Az aminotranszferáz és az összbilirubin együttes növekedése esetén szükséges intézkedések – Hy törvénye”, további utasításokért 4.2.5. Nem tekinthető jelöltnek egyidejű CRT-re olyan orvosi okok miatt, mint az ellenőrizetlen fertőzés (beleértve a HIV-t is), vagy a nem kontrollált diabetes mellitus, ami a kezelőorvos véleménye szerint indokolatlanul veszélyessé tenné ezt a protokollt a betegre nézve.

4.2.6 Nem vagyok hajlandó elkerülni a grapefruitot, a grapefruitleveket, a grapefruit hibrideket, a sevillai narancsot, a pummelókat és az egzotikus citrusféléket a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt 14 nappal, az egész vizsgálat során, és az AZD1775 utolsó adagját követő 2 hétig a potenciális CYP3A4 miatt interakció a vizsgált gyógyszerrel. A narancslé megengedett.

4.2.7 A páciens vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszerei vagy egyéb termékei (pl. grapefruitlé), amelyekről ismert volt, hogy a CYP3A4 mérsékelten vagy erősen gátlói vagy induktorai, amelyek nem hagyhatók abba 14 nappal az adagolás 1. napja előtt, és a vizsgálat során addig nem hagyhatók el. 14 nappal az AZD1775 utolsó adagja után (lásd a 12.5 pontot, E függelék). A vizsgálat során tilos aprepitant és foszaprepitant együttes alkalmazása. A CYP3A4 gyenge inhibitoraival történő együttes kezelés megengedett.

4.2.8 Az AZD1775 a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) inhibitora. Ezért tilos a BCRP szubsztrátjainak számító sztatinok, köztük az atorvasztatint, használata, és a betegeket nem BCRP alternatívákra kell átállítani.

4.2.9 Nem tudja vagy nem akarja abbahagyni bármely érzékeny CYP3A4 szubsztrát és szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP3A4 szubsztrát használatát (lásd 12.5 pont, E függelék). , fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció) 4.2.11 Bármilyen más egyidejű citotoxikus, biológiai ágens(ek) vagy vizsgálati szer átvétele, vagy az után kevesebb mint 21 nap 4.2.12 „Jelenleg aktív” második rosszindulatú daganatban szenvedő betegek, kivéve a nem melanómás bőrrákot, a nem invazív hólyagrákot, az „alacsony kockázatú” prosztata adenokarcinómát és a méhnyak in situ karcinómáját. A betegek nem tekinthetők „jelenleg aktív” rosszindulatú daganatnak, ha befejezték a kezelést, és 2 évnél hosszabb ideig mentesek a betegségtől.

4.2.13 Terhes vagy szoptató