AZD1775 se zvyšující se dávkou + souběžné záření + cisplatina pro HNSCC se středním/vysokým rizikem

Kritéria pro zařazení:

4.1.1 Věk ≥ 18 let 4.1.2 Stav výkonu ECOG ≤ 1 (viz oddíl 12.4, Dodatek D) 4.1.3 Biopticky prokázaná HNSCC orofaryngu, hrtanu, hypofaryngu nebo dutiny ústní III-IVB podle definice American Joint Committee on Cancer (AJCC) T0-T4, N0 - N3, M0 4.1.4 4.1.4 Musí být považováno za střední nebo vysoké riziko

Mezi pacienty se středním rizikem orofaryngu patří pacienti, kteří mají všechny následující:

• Onemocnění HPV/p16 (+), významná historie kouření tabáku (>10 let balení) a onemocnění N2b-N3 NEBO
• HPV (-) onemocnění, ≤ 10 let kouření a velké nádory (T2-T3)

Mezi vysoce rizikové pacienty orofaryngu patří ti, kteří jsou buď:

• HPV (-) s >10 let kouření, NEBO
• HPV (-), ≤ 10 let kouření a onemocnění T4 Orální dutina, hrtan, hypofarynx jsou považovány za vysoké/střední riziko (bez ohledu na HPV, p16 nebo kuřácký status) 4.1.5 Hodnocení polykání před léčbou řečovým a polykacím terapeutem, včetně modifikovaného polykání barya, které nevykazuje žádné významné zhoršení při polykání perorálních léků.

4.1.6 Požadované počáteční laboratorní hodnoty:

• HgB ≥ 9,0 g/dl
• ANC≥1500/mm3
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl a/nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (přes Cockroft a Gault, viz část 12.2, Příloha B)
• • Bilirubin v mezích normy, pokud pacient nemá Gilbertovu chorobu a poté bilirubin ≤ 3 x horní hranice normy (ULN).
• AST a ALT ≤ 3,0 x ULN 4.1.7 Žádná předchozí definitivní operace pro HNSCC 4.1.8 Doporučení podstoupit souběžnou CRT, jak určí ošetřující lékař, s léčebným cílem 4.1.9 Ženy ve fertilním věku (WOCBP) by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se v průběhu studie zdržet heterosexuální aktivity. WOCBP jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat z: dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody k zabránění těhotenství. Subjekty by měly začít používat antikoncepci od screeningové návštěvy a pokračovat během léčby nařízené studiem a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

Za adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce jsou považovány: bránice, kondom (partnerem), měděné nitroděložní tělísko, houba nebo spermicid. Vhodná hormonální antikoncepce bude zahrnovat jakékoli registrované a prodávané antikoncepční činidlo, které obsahuje estrogen a/nebo progestační činidlo (včetně perorálních, subkutánních, intrauterinních nebo intramuskulárních činidel).

4.1.10 Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie a pokračovat až do poslední dávky studované terapie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. 4.1.11 Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin před D1 léčby 4.1.12 Schopnost polykat perorální léky 4.1.13 Schopnost pacienta porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zapisující lékař nebo navrhovatel protokolu 4.1.14 Informovaný souhlas zkontrolován a podepsán

Kritéria vyloučení:

4.2.1 Velké chirurgické výkony ≤ 28 dní před D1 AZD1775 nebo menší chirurgické výkony ≤ 7 dní; po umístění port-a-cath není vyžadováno čekání 4.2.2 Pacienti, kteří dříve podstoupili radiační terapii pro HNSCC 4.2.3 4.2.3 Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz část 12.3, Příloha C), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischémie nebo aktivního převodního systému abnormality. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.

• EKG ≤ 450 ms pro muže a ≤ 470 ms pro ženy pro screeningové EKG 4.2.4 AST nebo ALT ≥ 3 x ULN (horní hranice normy) a celkový bilirubin ≥ 2 x ULN, viz Příloha 12.5 „Činnosti požadované v případech kombinovaného zvýšení aminotransferázy a celkového bilirubinu – Hyův zákon“, kde jsou další pokyny 4.2.5 Nepovažuje se za kandidáta na souběžnou CRT ze zdravotních důvodů, jako je nekontrolovaná infekce (včetně HIV) nebo nekontrolovaný diabetes mellitus, které by podle názoru ošetřujícího lékaře činily tento protokol pro pacienta nepřiměřeně nebezpečným.

4.2.6 Není ochoten vyhýbat se grapefruitu, grapefruitovým šťávám, hybridům grapefruitů, sevillským pomerančům, pummelům a exotickým citrusovým plodům od 14 dnů před dávkou studovaného léku, v průběhu studie a do 2 týdnů po poslední dávce AZD1775 kvůli potenciálnímu CYP3A4 interakce se studovaným lékem. Pomerančový džus je povolen.

4.2.7 Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty (tj. grapefruitový džus), o kterých je známo, že jsou středně silnými až silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, které nelze přerušit 14 dní před 1. dnem dávkování a vysadit je po celou dobu studie, dokud 14 dní po poslední dávce AZD1775 (viz bod 12.5 Příloha E). Současné podávání aprepitantu a fosaprepitantu během této studie je zakázáno. Současná léčba slabými inhibitory CYP3A4 je povolena.

4.2.8 AZD1775 je inhibitor proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP). Použití statinů včetně atorvastatinu, které jsou substráty pro BCRP, je proto zakázáno a pacienti by měli přejít na alternativy bez BCRP.

4.2.9 Neschopnost nebo ochota přerušit používání jakýchkoli citlivých substrátů CYP3A4 a substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (viz bod 12.5, Příloha E) 4.2.10 Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci AZD1775 (např. , ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva) 4.2.11 Přijetí nebo méně než 21 dní od podání jakéhokoli jiného souběžného cytotoxického, biologického činidla (látek) nebo zkoumaného činidla 4.2.12 Pacienti s „aktuálně aktivní“ druhou malignitou jinou než nemelanomové rakoviny kůže, neinvazivní rakovina močového měchýře, „nízkorizikový“ adenokarcinom prostaty a karcinom in situ děložního čípku. Pacienti nejsou považováni za pacienty s „aktuálně aktivní“ maligním onemocněním, pokud dokončili léčbu a jsou bez onemocnění po dobu ≥ 2 let.

4.2.13 Těhotná nebo kojící