芬太尼在重症监护患者中的药代动力学 (FENTANYL06)
本研究是旨在制定指南以优化重症监护患者芬太尼剂量的项目的一部分。
本研究将侧重于确定：
- ICU住院期间芬太尼的药代动力学是否发生变化。
- ICU 患者芬太尼药代动力学的变化程度/程度。
- 哪些因素（例如 引起这种变化的生理变量）。
- 基于模拟，确定 ICU 患者中芬太尼的上下文相关半衰期。
研究概览
详细说明
背景：
入住重症监护病房 (ICU) 接受机械通气治疗的患者需要镇静和镇痛，以减轻必要治疗过程中的疼痛和不适 (1-7)。 阿片类药物芬太尼经常用作这些镇静方案的一部分 (1-7)。
芬太尼在 ICU 患者中长期给药后的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 尚未得到广泛研究。 在一项针对儿童的研究中（芬太尼输注时间 7-144 小时），与短期使用后获得的数据相比，发现分布容积有所增加 (9)。 与短期使用异丙酚和阿芬太尼（一种快速起效的阿片类药物）镇静 24 小时的成年 ICU 患者的研究中获得的数据相比，阿芬太尼的分布容积有所增加。 术后 (10)。 在成年 ICU 患者中发现另一种阿片类药物舒芬太尼的分布容积有类似的增加（平均舒芬太尼输注时间为 12 天）(11)。
临床麻醉期间获得的经验表明，芬太尼的作用持续时间在长期静脉输注后显着延长 (12-13)。 芬太尼的这种特性似乎是由多种因素共同造成的。 由于芬太尼分布容积大，药物会从外周组织连续返回，芬太尼输注结束后，血浆中芬太尼的浓度会维持在临床活性范围内一段时间 (9)。 芬太尼还增强镇静作用，例如。 异丙酚和咪达唑仑有助于进一步延长苏醒时间 (14-15)。
在 ICU 患者中，芬太尼的这些不良作用可能会由于分布容积的重大变化和长时间（数周）输注芬太尼而被放大。 研究人员认为，了解该人群中芬太尼的 PK 将有助于在 ICU 的临床环境中设计优化的芬太尼输注方案。
学习目标：
主要研究目的是确定在 ICU 住院期间芬太尼的药代动力学是否发生变化，以及这种变化的程度。 研究人员将尝试揭示导致这种变化的因素（例如生理变量），并根据模拟确定 ICU 患者中芬太尼的环境敏感半衰期。 作为这项研究的结果，研究人员旨在开发一个输液泵程序来预测芬太尼血浆浓度和芬太尼效应的恢复时间（达到血浆浓度 1 ng/ml 的时间）。 此外，研究人员打算测试芬太尼输液泵程序是否可以预测另一组 ICU 患者的芬太尼血浆浓度。
学习程序：
在这项研究中，不会根据研究方案给予研究产品。 芬太尼的剂量和给药将根据 ICU 制定的程序和治疗医师对患者适合的判断。 在奥斯陆大学医院的重症监护病房中，芬太尼通过输液泵系统连续输注进行静脉内给药，或者在需要时通过手持式注射器进行单次推注给药。 在奥斯陆大学医院的常规 ICU 中，芬太尼输注剂量通常为 0.5 - 6 μg/kg/hrs，其中 kg 是患者理想体重的计算值。 使用的芬太尼来自重症监护病房的上市库存，由医院药房提供。 所有药物都标有信息，并根据当地法规进行储存。 参与者将从外科、神经外科和内科 ICU 中招募。
在研究日，研究者将筛查在过去 24 小时内入住 ICU 的患者。 如果患者因选择标准而符合研究条件，则他们将按时间顺序纳入。
每个受试者必须给予他/她的知情同意。 ICU 患者临床情况的严重性可能会妨碍在纳入研究之前获得知情同意。 在这种情况下，患者的亲属（或法定代表）将收到有关该研究的信息，并有机会表达他们的意见。 如果患者的亲属（或法定代表人）反对参与，则患者将不包括在内。
每日镇静停止和自发觉醒试验作为标准治疗方案在奥斯陆大学医院的 ICU 中实施。 在这项研究中，研究人员打算在镇静停止期间收集血液样本，此时不会向患者施用芬太尼。 如果参与者在此期间需要阿片类镇痛，将给予替代阿片类止痛药。
第一份血样将在芬太尼暂时停止给药之前采集。 在接下来的几个小时内，将重复收集样本。 样本将在包含连续时间点的时间块内随机收集。 每个参与者将相应地贡献整个收集时间段的样本。 当镇静停止期结束时，将再次按照主治医师的处方给予芬太尼。
样品将被旋转并储存在生物库的冰上，以便以后在挪威特隆赫姆 St.Olavs 医院临床药理学系进行分析。
如果研究参与者接受连续静脉血液透析 (CVVHD) 治疗，研究人员希望评估血液透析是否影响芬太尼 PK 的变化程度。 血液透析被认为对芬太尼的清除影响很小，因为芬太尼主要通过非肾脏机制清除。 此外，芬太尼具有高分子量、高蛋白结合能力、低水溶性和丰富的分布容积，使其不太可能透析 (16-17)。 将从血液透析机的预滤器和后滤器管路采集血液样本，以评估透析过滤器是否可能吸收芬太尼并从循环中去除药物。 采样时间将遵循动脉血液测试的预定义块采样方案。 研究人员还计划计算 10 名患者中芬太尼的透析清除率。
芬太尼主要通过细胞色素 P450 3A (CYP3A) 酶促途径在肝脏中代谢 (18-19)。 对编码这些酶的基因的遗传标记和多态性的研究可能可以解释 ICU 人群中芬太尼药代动力学的一些变异 (20-21)。 将收集一份血样用于以后的 DNA 处理，以寻找细胞色素 P450 酶中的相关遗传标记和多态性。
芬太尼的主要代谢产物是去甲芬太尼 (18-19)。 每日动脉血样中去甲芬太尼的浓度将被量化，以便计算芬太尼/去甲芬太尼的代谢率。 代谢率将表明每个参与者代谢芬太尼的程度，而无需考虑血浆浓度。
去甲芬太尼由肾脏消除 (18-19)。 将每天采集尿液样本以确定该代谢物的尿液浓度。
为了进一步评估芬太尼 PK 的可能协变量，将在研究期间记录每位患者的人口统计资料、病史、合并症、人口描述数据、伴随用药和器官功能参数的每日登记。
只要患者需要人工通气并接受大量芬太尼治疗，评估和血液采样就会继续进行。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Oslo、挪威、0424
- 招聘中
- Oslo University Hospital, Ullevål
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接触：
- Lill-Kristin K Kjaervik, MD
- 电话号码：45223523
- 邮箱：lilkje@gmail.com
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接触：
- Tom Heier, Professor
- 电话号码：92238520
- 邮箱：tom.heier@medisin.uio.no
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首席研究员：
- Tom Heier, Professor
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副研究员：
- Lill-Kristin K Kjaervik, MD
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副研究员：
- Johan Raeder, Professor
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副研究员：
- Kjetil Sunde, Professor
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 连续入住奥斯陆大学医院 ICU 的患者 - Ullevål，其中机械通气时间 > 72 小时。是期待
- 18岁至80岁，包括在内
- 年龄在 18 - 45 岁（含）之间的育龄女性血清 β-HCG 阴性
排除标准：
- 气管插管 > 12 小时。 进入ICU之前
- 已知对芬太尼或其他阿片类药物过敏
- 产后 < 6 周和/或哺乳期
- 未收到知情同意书
- 研究者和/或治疗医师认为患者不应参加研究的任何理由
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：支持治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：芬太尼
这是一项单臂药代动力学研究。
所有参与者都将接受干预部分所述的干预
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在这项研究中，将不会根据研究方案给予研究产品。
芬太尼的剂量将根据ICU的既定程序和治疗医师的判断。
给予每位患者的芬太尼的具体剂量会有很大差异。
按照常规，我们医院的 ICU 通常将芬太尼输注剂量为 0.5 - 6 μg/kg/hrs（kg = 理想体重）。
本研究中的干预将是按照方案在 6 小时内停止施用芬太尼。
将在这 6 小时内收集动脉血样、尿样、过滤前和过滤后样品以及透析液样品。
如果患者在此期间需要阿片类药物镇痛，将给予替代性阿片类药物镇痛。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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芬太尼在血浆中的浓度与时间
大体时间：在 360 分钟的时间范围内的每日样本。只要参与者需要人工通气和芬太尼。
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在每日芬太尼给药停止后的 7 个连续时间点的时间块内随机收集时间点。
时间块：Block1:0, 2,15, 45,120, 240, 360 分钟。
Block2：0、4、20、60、150、270、360 分钟。
Block3：0、8、25、75、180、300、360 分钟。
Block4：0、10、30、90、210、330、360 分钟。
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在 360 分钟的时间范围内的每日样本。只要参与者需要人工通气和芬太尼。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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尿液中芬太尼和去甲芬太尼的浓度
大体时间：只要参与者需要人工通气并接受芬太尼治疗，每天 1 个样本。
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从 0 - 360 分钟内收集的每日尿液样本。
停用芬太尼后。
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只要参与者需要人工通气并接受芬太尼治疗，每天 1 个样本。
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来自样本透析前过滤器管线的血浆中芬太尼的浓度与时间
大体时间：在 360 分钟的时间范围内的每日样本。只要参与者接受 CVVH、人工通气和芬太尼。
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样本是在与结果 1 中描述的动脉管路样本相同的时间点收集的。
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在 360 分钟的时间范围内的每日样本。只要参与者接受 CVVH、人工通气和芬太尼。
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透析后过滤器管路样品血浆中芬太尼的浓度与时间的关系
大体时间：在 360 分钟的时间范围内的每日样本。只要参与者接受 CVVH、人工通气和芬太尼。
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样本是在与结果 1 中描述的动脉管路样本相同的时间点收集的。
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在 360 分钟的时间范围内的每日样本。只要参与者接受 CVVH、人工通气和芬太尼。
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透析液中芬太尼的浓度
大体时间：接受 CVVH、人工通气并接受芬太尼治疗的 10 名参与者的每日 1 份透析液样本。
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从 0 - 360 分钟内收集的透析液样本。
停用芬太尼后。
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接受 CVVH、人工通气并接受芬太尼治疗的 10 名参与者的每日 1 份透析液样本。
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血浆中去甲芬太尼的浓度与时间
大体时间：在 360 分钟的时间范围内的每日样本。只要参与者需要人工通气和芬太尼。
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从结果 1 中描述的动脉管路中按时间块收集样本。
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在 360 分钟的时间范围内的每日样本。只要参与者需要人工通气和芬太尼。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Tom Heier, Professor、Dept. of Anaesthesia, Oslo University Hospital
出版物和有用的链接
一般刊物
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研究记录日期
研究主要日期
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研究完成 (预期的)
研究注册日期
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