집중 치료 환자에서 펜타닐의 약동학 (FENTANYL06)

배경:

기계 환기를 포함하는 치료를 위해 중환자실(ICU)에 입원한 환자는 필요한 치료 절차로 인한 통증과 불편함을 완화하기 위해 진정 및 진통이 필요합니다(1-7). 오피오이드 펜타닐은 이러한 진정 요법의 일부로 자주 사용됩니다(1-7).

ICU 환자에서 장기 투여 후 펜타닐의 약동학(PK) 및 약력학(PD)은 광범위하게 연구되지 않았습니다. 소아 연구(펜타닐 주입 시간 7-144시간)에서 단기간 사용 후 얻은 데이터와 비교할 때 분포량이 증가한 것으로 나타났습니다(9). 프로포폴과 알펜타닐(급발성 아편유사제)로 24시간 진정된 성인 ICU 환자 연구에서 단기 사용 후 얻은 데이터와 비교했을 때 알펜타닐의 분포 부피가 증가했습니다. 수술 후 (10). 성인 ICU 환자(평균 수펜타닐 주입 시간 12일)에서 다른 아편유사제인 수펜타닐의 분포 부피에서 비슷한 증가가 발견되었습니다(11).

임상 마취 중에 얻은 경험에 따르면 펜타닐의 작용 시간은 장기 정맥 주입 후 상당히 연장됩니다(12-13). 펜타닐의 이러한 특성은 여러 요인의 조합으로 인해 발생하는 것으로 보입니다. 펜타닐은 분포 부피가 크기 때문에 말초 조직에서 약물이 지속적으로 반환되고 혈장 내 펜타닐 농도는 펜타닐 주입이 종료된 후 일정 시간 동안 임상적으로 활성 범위로 유지됩니다(9). 펜타닐은 또한 진정제 효과를 강화합니다. 기상 시간을 더욱 연장시키는 데 기여하는 프로포폴 및 미다졸람(14-15).

중환자실 환자에서 펜타닐의 이러한 바람직하지 않은 효과는 광범위한 기간(주) 동안 펜타닐 주입의 분포 및 투여량의 주요 변화의 결과로 증폭될 것입니다. 연구자들은 이 집단에서 펜타닐의 PK에 대한 지식이 ICU의 임상 설정에서 펜타닐의 최적화된 주입 요법을 설계하는 데 도움이 될 것이라고 믿습니다.

학습 목표:

주요 연구 목적은 ICU 체류 중 펜타닐의 약동학 변화 여부와 이러한 변화의 정도를 결정하는 것입니다. 조사관은 그러한 변화를 일으키는 요인(예: 생리적 변수)을 밝히고 시뮬레이션을 기반으로 ICU 환자에서 상황에 맞는 펜타닐 반감기를 결정하려고 합니다. 이 연구의 결과로 연구자들은 펜타닐 혈장 농도와 펜타닐 효과의 회복 시간(혈장 농도 1ng/ml까지의 시간)을 예측하기 위한 주입 펌프 프로그램을 개발하는 것을 목표로 합니다. 또한 조사관은 펜타닐 주입 펌프 프로그램이 별도의 ICU 환자 그룹에서 펜타닐 혈장 농도를 예측하는지 테스트할 계획입니다.

연구 절차:

이 연구에서는 연구 프로토콜에 따라 연구 제품을 투여하지 않을 것입니다. 펜타닐의 용량 및 투여는 ICU가 확립한 절차와 환자에게 적절한 치료 의사의 판단에 따릅니다. 오슬로 대학 병원의 ICU에서 펜타닐은 주입 펌프 시스템에 지속적으로 주입하거나 필요한 경우 휴대용 주사기로 단일 볼루스 용량으로 정맥 주사합니다. 오슬로 대학 병원의 일상적인 ICU에서는 일반적으로 펜타닐 주입을 0,5 - 6 μg/kg/hrs로 투여합니다. 여기서 kg은 환자의 이상적인 체중을 계산한 것입니다. 사용된 펜타닐은 ICU의 시판 재고에서 가져온 것이며 병원 약국에서 배송됩니다. 모든 의약품에는 정보가 표시된 라벨이 붙어 있으며 현지 규정에 따라 보관됩니다. 참가자는 외과, 신경외과 및 의료 ICU에서 모집됩니다.

연구일에 조사관은 지난 24시간 동안 ICU에 입원한 환자를 선별할 것입니다. 환자가 선택 기준으로 인해 연구에 적격인 경우 시간순으로 포함됩니다.

각 피험자는 정보에 입각한 동의를 제공해야 합니다. ICU 환자에 대한 임상 상황의 심각성으로 인해 연구에 포함되기 전에 정보에 입각한 동의가 불가능할 수 있습니다. 이 경우 환자의 친족(또는 법정대리인)은 연구에 대한 정보를 제공받게 되며, 의견을 진술할 기회를 갖게 됩니다. 환자의 친족(또는 법정대리인)이 참여에 반대하는 경우 환자는 포함되지 않습니다.

오슬로 대학 병원의 ICU에서는 매일 진정제 중단 및 자발적 각성 시도가 표준 치료 요법으로 구현됩니다. 이 연구에서 조사관은 펜타닐이 환자에게 투여되지 않는 진정 중단 기간 동안 혈액 샘플을 수집하려고 합니다. 참가자가 이 기간 동안 오피오이드 진통제가 필요한 경우 대체 오피오이드 진통제가 제공됩니다.

펜타닐 투여를 일시적으로 중단하기 직전에 첫 번째 혈액 샘플을 채취합니다. 다음 시간 동안 반복되는 샘플이 수집됩니다. 샘플은 연속된 시점을 포함하는 시간 블록 내에서 무작위로 수집됩니다. 각 참가자는 그에 따라 전체 수집 기간의 샘플을 제공합니다. 펜타닐은 진정 중단 기간이 끝나면 치료 의사가 처방한 대로 다시 투여됩니다.

샘플은 노르웨이 트론헤임에 있는 St.Olavs 병원의 임상약리학과에서 추후 분석을 위해 바이오뱅크의 얼음 위에 회전 및 저장됩니다.

연구 참가자가 지속적인 정맥 정맥 혈액 투석(CVVHD)으로 치료를 받는 경우 조사자는 혈액 투석이 펜타닐 PK의 변화 정도에 영향을 미치는지 평가하기를 원합니다. 펜타닐은 대부분 비신장 기전으로 제거되기 때문에 혈액투석은 펜타닐 제거에 최소한의 영향을 미치는 것으로 생각됩니다. 또한 펜타닐은 분자량이 크고 단백질 결합력이 높으며 수용해도가 낮고 분포량이 풍부하여 투석 가능성이 적습니다(16-17). 투석 필터가 펜타닐을 흡수하고 순환에서 약물을 제거할 수 있는지 평가하기 위해 혈액 투석 기계의 사전 필터 및 사후 필터 라인에서 수집된 혈액 샘플이 있습니다. 샘플링 시간은 동맥 혈액 검사의 사전 정의된 블록 샘플링 방식을 따릅니다. 조사관은 또한 10명의 환자 하위 집합에서 펜타닐의 투석 청소율을 계산할 계획입니다.

펜타닐은 주로 사이토크롬 P450 3A(CYP3A) 효소 경로에 의해 간에서 대사됩니다(18-19). 이러한 효소를 암호화하는 유전자의 유전자 마커 및 다형성에 대한 연구는 ICU 인구에서 펜타닐 PK의 일부 변이를 설명할 수 있습니다(20-21). 시토크롬 P450 효소에서 관련 유전자 마커 및 다형성을 검색하기 위해 나중에 DNA 처리를 위해 혈액 샘플을 수집할 것입니다.

펜타닐의 주요 대사산물은 노르펜타닐(18-19)입니다. 일일 동맥 혈액 샘플의 노르펜타닐 농도를 정량화하여 펜타닐/노르펜타닐의 대사 비율을 계산할 수 있습니다. 대사 비율은 혈장 농도를 고려하지 않고 각 참가자가 펜타닐을 대사하는 정도를 나타냅니다.

Norfentanyl은 신장에서 제거됩니다(18-19). 이 대사물의 소변 농도를 결정하기 위해 매일 소변 샘플을 채취합니다.

펜타닐 PK의 가능한 공변량을 추가로 평가하기 위해, 연구 기간 동안 각 환자에 대해 환자 인구통계, 병력, 동반이환율, 모집단을 설명하는 데이터, 병용 약물 및 기관 기능 매개변수의 일일 등록을 기록할 것입니다.

평가 및 혈액 샘플링은 환자가 인공 환기를 필요로 하고 상당한 양의 펜타닐로 치료받는 한 계속됩니다.