La pharmacocinétique du fentanyl chez les patients en soins intensifs (FENTANYL06)

Arrière-plan:

Les patients admis à l'unité de soins intensifs (USI) pour un traitement impliquant une ventilation mécanique auront besoin de sédation et d'analgésie afin de soulager la douleur et l'inconfort des procédures thérapeutiques nécessaires (1-7). Le fentanyl, un opioïde, est fréquemment utilisé dans le cadre de ces régimes de sédation(1-7).

La pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) du fentanyl après administration à long terme chez des patients en soins intensifs n'ont pas été étudiées de manière approfondie. Dans une étude chez les enfants (temps de perfusion de fentanyl de 7 à 144 heures), un volume de distribution accru a été constaté par rapport aux données obtenues après une utilisation à court terme (9). Le volume de distribution de l'alfentanil a été augmenté par rapport aux données obtenues après une utilisation à court terme dans une étude portant sur des patients adultes en soins intensifs sous sédation avec du propofol et de l'alfentanil (un opioïde à action rapide) pendant 24 heures. post-opératoire (10). Une augmentation similaire du volume de distribution d'un autre opioïde, le sufentanil, a été constatée chez des patients adultes en soins intensifs (durée moyenne de perfusion de sufentanil de 12 jours)(11).

L'expérience acquise au cours de l'anesthésie clinique suggère que la durée d'action du fentanyl est significativement prolongée après des perfusions intraveineuses à long terme (12-13). Cette propriété du fentanyl semble être causée par une combinaison de facteurs. Étant donné que le fentanyl a un grand volume de distribution, il y aura un retour continu du médicament à partir des tissus périphériques et la concentration de fentanyl dans le plasma sera maintenue dans une plage cliniquement active pendant un certain temps après la fin d'une perfusion de fentanyl (9). Le fentanyl potentialise également les effets sédatifs, par ex. le propofol et le midazolam qui contribuent à allonger davantage le temps de réveil (14-15).

Chez les patients en soins intensifs, ces effets indésirables du fentanyl seront probablement amplifiés à la suite de modifications majeures du volume de distribution et de l'administration de perfusions de fentanyl pendant de longues périodes (semaines). Les chercheurs pensent que la connaissance de la pharmacocinétique du fentanyl dans cette population sera précieuse pour aider à concevoir des régimes de perfusion optimisés de fentanyl dans le cadre clinique de l'USI.

Objectif de l'étude :

L'objectif principal de l'étude est de déterminer si la pharmacocinétique du fentanyl change pendant le séjour en soins intensifs et l'étendue de ce changement. Les chercheurs tenteront de dévoiler les facteurs (par exemple, les variables physiologiques) qui provoquent un tel changement et, sur la base de simulations, de déterminer les demi-temps contextuels du fentanyl chez les patients en soins intensifs. À la suite de cette étude, les chercheurs visent à développer un programme de pompe à perfusion pour prédire les concentrations plasmatiques de fentanyl et le temps de récupération de l'effet du fentanyl (temps jusqu'à la concentration plasmatique de 1 ng/ml). En outre, les chercheurs ont l'intention de tester si le programme de pompe à perfusion de fentanyl prédit les concentrations plasmatiques de fentanyl dans un groupe distinct de patients en soins intensifs.

Procédures d'étude :

Dans cette étude, il n'y aura pas d'administration d'un produit expérimental par protocole d'étude. La posologie et l'administration du fentanyl seront conformes aux procédures établies de l'unité de soins intensifs et au jugement du médecin traitant sur ce qui est approprié pour le patient. Dans les unités de soins intensifs de l'hôpital universitaire d'Oslo, le fentanyl est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion continue sur un système de pompe à perfusion ou, si nécessaire, sous forme de doses bolus uniques administrées par une seringue à main. Les unités de soins intensifs de routine de l'hôpital universitaire d'Oslo dosent généralement la perfusion de fentanyl à 0,5 - 6 μg/kg/h, où kg est un calcul du poids corporel idéal des patients. Le fentanyl utilisé provient du stock commercialisé dans les USI et est livré par la pharmacie hospitalière. Tous les médicaments sont étiquetés avec des informations et stockés conformément aux réglementations locales. Les participants seront recrutés dans des unités de soins intensifs chirurgicales, neurochirurgicales et médicales.

Les jours d'étude, l'investigateur examinera les patients admis aux soins intensifs au cours des dernières 24 heures. Si les patients sont éligibles pour l'étude en raison des critères de sélection, ils seront inclus dans un ordre chronologique.

Chaque sujet doit donner son consentement éclairé. La gravité de la situation clinique des patients en soins intensifs peut empêcher un consentement éclairé avant l'inclusion dans l'étude. Dans ce cas, les proches du patient (ou son représentant légal) recevront des informations sur l'étude et auront la possibilité d'exprimer leur opinion. Si les proches du patient (ou son représentant légal) sont contre la participation, le patient ne sera pas inclus.

L'arrêt quotidien de la sédation et les essais de réveil spontané sont mis en œuvre en tant que schémas thérapeutiques standard dans les unités de soins intensifs de l'hôpital universitaire d'Oslo. Dans cette étude, les chercheurs ont l'intention de prélever des échantillons de sang sur une période d'arrêt de la sédation, lorsqu'aucun fentanyl ne doit être administré au patient. Si les participants ont besoin d'une analgésie opioïde pendant cette période, d'autres analgésiques opioïdes seront administrés.

Le premier échantillon de sang sera prélevé juste avant l'arrêt temporaire de l'administration de fentanyl. Au cours des heures suivantes, des échantillons répétés seront prélevés. Les échantillons seront prélevés au hasard dans un bloc de temps contenant des points de temps consécutifs. Chaque participant contribuera en conséquence des échantillons de toute la période de collecte. Le fentanyl sera à nouveau administré tel que prescrit par le médecin traitant à la fin de la période d'arrêt de la sédation.

Les échantillons seront centrifugés et stockés sur de la glace dans une biobanque pour une analyse ultérieure au Département de pharmacologie clinique, Hôpital St.Olavs, Trondheim, Norvège.

Si les participants à l'étude suivent un traitement par hémodialyse veino-veineuse continue (CVVHD), les chercheurs veulent évaluer si l'hémodialyse influence le degré de changement de la pharmacocinétique du fentanyl. On pense que l'hémodialyse a un effet minimal sur la clairance du fentanyl, puisque le fentanyl est principalement éliminé par des mécanismes non rénaux. De plus, le fentanyl a un poids moléculaire élevé, une capacité de liaison aux protéines élevée, une faible solubilité dans l'eau et un volume de distribution abondant qui le rendent moins dialysable (16-17). Des échantillons de sang seront prélevés de la ligne de préfiltre et de postfiltre de la machine d'hémodialyse pour évaluer si le filtre de dialyse pourrait absorber le fentanyl et éliminer le médicament de la circulation. Les heures d'échantillonnage suivront le schéma prédéfini d'échantillonnage en bloc des analyses de sang artériel. Les enquêteurs prévoient également de calculer la clairance de dialyse du fentanyl dans un sous-ensemble de 10 patients.

Le fentanyl est principalement métabolisé dans le foie par la voie enzymatique du cytochrome P450 3A (CYP3A) (18-19). Une étude des marqueurs génétiques et du polymorphisme des gènes codant pour ces enzymes pourrait éventuellement expliquer une partie de la variation de la PK du fentanyl dans la population des USI (20-21). Un échantillon de sang sera prélevé pour un traitement ultérieur de l'ADN afin de rechercher des marqueurs génétiques pertinents et des polymorphismes dans les enzymes du cytochrome P450.

Le principal métabolite du fentanyl est le norfentanyl (18-19). La concentration de norfentanyl dans les prélèvements quotidiens de sang artériel sera quantifiée pour permettre de calculer le rapport métabolique fentanyl/norfentanyl. Le ratio métabolique indiquera dans quelle mesure chaque participant métabolise le fentanyl sans avoir à tenir compte des concentrations plasmatiques.

Le norfentanyl est éliminé par les reins(18-19). Des échantillons d'urine seront prélevés quotidiennement pour déterminer les concentrations urinaires de ce métabolite.

Pour évaluer davantage les covariables possibles du fentanyl PK, les données démographiques des patients, les antécédents médicaux, la comorbidité, les données descriptives de la population, les médicaments concomitants et les enregistrements quotidiens des paramètres de la fonction des organes seront enregistrés pour chaque patient pendant la période d'étude.

Les évaluations et les prélèvements sanguins se poursuivront tant que le patient aura besoin d'une ventilation artificielle et sera traité avec des quantités importantes de fentanyl.