Farmacocinética del fentanilo en pacientes de cuidados intensivos (FENTANYL06)

Fondo:

Los pacientes ingresados ​​en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) para tratamiento con ventilación mecánica necesitarán sedación y analgesia para aliviar el dolor y las molestias de los procedimientos terapéuticos necesarios (1-7). El opiáceo fentanilo se utiliza con frecuencia como parte de estos regímenes de sedación(1-7).

La farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) de fentanilo después de la administración a largo plazo en pacientes de la UCI no se han estudiado de forma exhaustiva. En un estudio en niños (tiempo de infusión de fentanilo de 7 a 144 horas), se encontró un mayor volumen de distribución en comparación con los datos obtenidos después del uso a corto plazo (9). El volumen de distribución de alfentanilo aumentó en comparación con los datos obtenidos después del uso a corto plazo en un estudio de pacientes adultos de la UCI sedados con propofol y alfentanilo (un opioide de inicio rápido) durante 24 horas. después de la operación (10). Se encontró un aumento similar en el volumen de distribución de otro opioide, el sufentanilo, en pacientes adultos de la UCI (tiempo promedio de infusión de sufentanilo 12 días)(11).

La experiencia obtenida durante la anestesia clínica sugiere que la duración de la acción del fentanilo se prolonga significativamente después de infusiones intravenosas a largo plazo (12-13). Esta propiedad del fentanilo parece deberse a una combinación de factores. Dado que el fentanilo tiene un gran volumen de distribución, habrá un retorno continuo del fármaco desde los tejidos periféricos, y la concentración de fentanilo en el plasma se mantendrá en un rango clínicamente activo durante algún tiempo después de que se termine la infusión de fentanilo (9). El fentanilo también potencia los efectos sedantes de, p. propofol y midazolam que contribuye a una mayor prolongación del tiempo de despertar (14-15).

En los pacientes de la UCI, estos efectos indeseables del fentanilo probablemente se amplifiquen como resultado de cambios importantes en el volumen de distribución y administración de las infusiones de fentanilo durante largos períodos de tiempo (semanas). Los investigadores creen que el conocimiento de la farmacocinética del fentanilo en esta población será valioso para ayudar a diseñar regímenes de infusión optimizados de fentanilo en el entorno clínico de la UCI.

Objetivo del estudio:

El principal objetivo del estudio es determinar si la farmacocinética del fentanilo cambia durante la estancia en la UCI y el alcance de este cambio. Los investigadores intentarán descubrir qué factores (p. ej., variables fisiológicas) causan dicho cambio y, basándose en simulaciones, determinarán los tiempos medios de fentanilo sensibles al contexto en pacientes de la UCI. Como resultado de este estudio, los investigadores pretenden desarrollar un programa de bomba de infusión para predecir las concentraciones plasmáticas de fentanilo y el tiempo de recuperación del efecto del fentanilo (tiempo hasta la concentración plasmática de 1 ng/ml). Además, los investigadores tienen la intención de probar si el programa de la bomba de infusión de fentanilo predice las concentraciones plasmáticas de fentanilo en un grupo separado de pacientes de la UCI.

Procedimientos de estudio:

En este estudio no habrá administración de un producto en investigación por protocolo de estudio. La dosificación y la administración de fentanilo se realizarán de acuerdo con los procedimientos establecidos por la UCI y el criterio del médico tratante sobre lo que es apropiado para el paciente. En las UCI del Hospital Universitario de Oslo, el fentanilo se administra por vía intravenosa como una infusión continua en un sistema de bomba de infusión o, si es necesario, como dosis únicas en bolo administradas con una jeringa manual. En las UCI de rutina del Hospital de la Universidad de Oslo, la infusión de fentanilo suele dosificarse entre 0,5 y 6 μg/kg/h, donde kg es un cálculo del peso corporal ideal del paciente. El fentanilo utilizado es de stock comercializado en las UCI y lo entrega la farmacia del hospital. Todos los medicamentos están etiquetados con información y almacenados de acuerdo con las regulaciones locales. Los participantes serán reclutados de UCI quirúrgicas, neuroquirúrgicas y médicas.

En los días de estudio, el investigador evaluará a los pacientes ingresados ​​en la UCI durante las últimas 24 horas. Si los pacientes son elegibles para el estudio debido a los criterios de selección, se incluirán en un orden cronológico.

Cada sujeto debe dar su consentimiento informado. La gravedad de la situación clínica de los pacientes de la UCI puede impedir el consentimiento informado antes de la inclusión en el estudio. En ese caso, los familiares del paciente (o su representante legal) recibirán información sobre el estudio y se les brindará la oportunidad de expresar su opinión. Si los familiares del paciente (o representante legal) están en contra de la participación, el paciente no será incluido.

El cese diario de la sedación y los ensayos de despertar espontáneo se implementan como regímenes de tratamiento estándar en las UCI del Hospital Universitario de Oslo. En este estudio, los investigadores tienen la intención de recolectar muestras de sangre durante un período de cese de la sedación, cuando no se va a administrar fentanilo al paciente. Si los participantes necesitan analgesia opioide durante este período, se administrarán analgésicos opioides alternativos.

La primera muestra de sangre se recogerá justo antes de interrumpir temporalmente la administración de fentanilo. Durante las siguientes horas se recogerán muestras repetidas. Las muestras se recolectarán al azar dentro de un bloque de tiempo que contiene puntos de tiempo consecutivos. En consecuencia, cada participante contribuirá con muestras de todo el período de tiempo de recolección. El fentanilo se volverá a administrar según lo prescrito por el médico tratante cuando haya finalizado el período de cese de la sedación.

Las muestras se centrifugarán y almacenarán en hielo en un biobanco para su posterior análisis en el Departamento de Farmacología Clínica, Hospital St.Olavs, Trondheim, Noruega.

Si los participantes en el estudio se someten a tratamiento con hemodiálisis veno venosa continua (CVVHD), los investigadores quieren evaluar si la hemodiálisis influye en el grado de cambio en la farmacocinética del fentanilo. Se cree que la hemodiálisis tiene un efecto mínimo sobre la eliminación de fentanilo, ya que el fentanilo se elimina principalmente por mecanismos no renales. Además, el fentanilo tiene un alto peso molecular, alta capacidad de unión a proteínas, baja solubilidad en agua y un abundante volumen de distribución que lo hacen menos dializable (16-17). Se recolectarán muestras de sangre de la línea de prefiltro y postfiltro de la máquina de hemodiálisis para evaluar si el filtro de diálisis puede absorber fentanilo y eliminar el fármaco de la circulación. Los tiempos de muestreo seguirán el régimen de muestreo en bloque predefinido de los análisis de sangre arterial. Los investigadores también planean calcular el aclaramiento de diálisis de fentanilo en un subconjunto de 10 pacientes.

El fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado por la ruta enzimática del citocromo P450 3A (CYP3A) (18-19). Un estudio de los marcadores genéticos y el polimorfismo en los genes que codifican estas enzimas posiblemente podría explicar parte de la variación en la farmacocinética del fentanilo en la población de la UCI (20-21). Se recolectará una muestra de sangre para su posterior procesamiento de ADN para buscar marcadores genéticos relevantes y polimorfismos en las enzimas del citocromo P450.

El principal metabolito del fentanilo es el norfentanilo (18-19). Se cuantificará la concentración de norfentanilo en las muestras de sangre arterial diarias para poder calcular la relación metabólica fentanilo/norfentanilo. El ratio metabólico indicará en qué medida cada participante metaboliza el fentanilo sin tener que tener en cuenta las concentraciones plasmáticas.

El norfentanilo se elimina por vía renal(18-19). Se tomarán muestras diarias de orina para determinar las concentraciones urinarias de este metabolito.

Para evaluar más a fondo las posibles covariables de la farmacocinética de fentanilo, se registrarán los datos demográficos, el historial médico, la comorbilidad, los datos descriptivos de la población, la medicación concomitante y los registros diarios de los parámetros de función de los órganos de cada paciente durante el período de estudio.

Las evaluaciones y el muestreo de sangre continuarán mientras el paciente necesite ventilación artificial y sea tratado con cantidades significativas de fentanilo.