Farmakokinetyka fentanylu u pacjentów intensywnej terapii (FENTANYL06)

Tło:

Pacjenci przyjmowani na Oddział Intensywnej Terapii (OIOM) w celu leczenia z zastosowaniem wentylacji mechanicznej będą potrzebowali sedacji i analgezji w celu złagodzenia bólu i dyskomfortu związanego z niezbędnymi zabiegami terapeutycznymi (1-7). Opioidowy fentanyl jest często stosowany jako część tych schematów sedacji(1-7).

Farmakokinetyka (PK) i farmakodynamika (PD) fentanylu po długotrwałym podawaniu pacjentom przebywającym na OIOM-ie nie były dokładnie badane. W badaniu przeprowadzonym u dzieci (czas infuzji fentanylu 7-144 godz.) stwierdzono zwiększoną objętość dystrybucji w porównaniu z danymi uzyskanymi po krótkotrwałym stosowaniu (9). Objętość dystrybucji alfentanylu była zwiększona w porównaniu z danymi uzyskanymi po krótkotrwałym stosowaniu w badaniu dorosłych pacjentów przebywających na OIOM-ie, którym podawano propofol i alfentanyl (opioid o szybkim początku działania) przez 24 godziny. pooperacyjnie (10). Podobny wzrost objętości dystrybucji innego opioidu, sufentanylu, stwierdzono u dorosłych pacjentów OIT (średni czas wlewu sufentanylu 12 dni)(11).

Doświadczenie uzyskane podczas znieczulenia klinicznego sugeruje, że czas działania fentanylu jest znacznie wydłużony po długotrwałych infuzjach dożylnych (12-13). Ta właściwość fentanylu wydaje się być spowodowana kombinacją czynników. Ponieważ fentanyl ma dużą objętość dystrybucji, nastąpi ciągły powrót leku z tkanek obwodowych, a stężenie fentanylu w osoczu będzie utrzymywane w zakresie aktywności klinicznej przez pewien czas po zakończeniu wlewu fentanylu (9). Fentanyl nasila również uspokajające działanie m.in. propofol i midazolam, co przyczynia się do dalszego wydłużenia czasu budzenia (14-15).

U pacjentów przebywających na OIOM te działania niepożądane fentanylu prawdopodobnie będą się nasilać w wyniku znacznych zmian objętości dystrybucji i podawania wlewów fentanylu przez dłuższy czas (tygodnie). Badacze są przekonani, że wiedza na temat farmakokinetyki fentanylu w tej populacji będzie cenna dla zaprojektowania zoptymalizowanych schematów infuzji fentanylu w warunkach klinicznych na OIOM-ie.

Cel badania:

Głównym celem pracy jest określenie, czy farmakokinetyka fentanylu zmienia się w trakcie pobytu na OIT i w jakim zakresie. Badacze spróbują ujawnić, które czynniki (np. zmienne fizjologiczne) powodują taką zmianę i na podstawie symulacji określają zależne od kontekstu okresy półtrwania fentanylu u pacjentów na OIT. W wyniku tego badania badacze zamierzają opracować program pompy infuzyjnej do przewidywania stężenia fentanylu w osoczu oraz czasu powrotu do działania fentanylu (czas do osiągnięcia stężenia w osoczu 1 ng/ml). Ponadto badacze zamierzają sprawdzić, czy program pompy infuzyjnej fentanylu przewiduje stężenie fentanylu w osoczu w oddzielnej grupie pacjentów OIOM.

Procedury badania:

W tym badaniu nie będzie podawania badanego produktu zgodnie z protokołem badania. Dawkowanie i podawanie fentanylu będzie zgodne z procedurami ustalonymi na OIOM-ie i oceną lekarza prowadzącego, co jest odpowiednie dla pacjenta. Na oddziałach intensywnej terapii Szpitala Uniwersyteckiego w Oslo fentanyl jest podawany dożylnie w ciągłym wlewie przez system pompy infuzyjnej lub w razie potrzeby w postaci pojedynczego bolusa podawanego za pomocą ręcznej strzykawki. Na oddziałach intensywnej terapii w Szpitalu Uniwersyteckim w Oslo zwykle podaje się dawkę fentanylu w dawce 0,5 - 6 μg/kg/godz., gdzie kg to wyliczenie idealnej masy ciała pacjenta. Stosowany fentanyl pochodzi z zapasów wprowadzonych do obrotu na oddziałach intensywnej terapii i jest dostarczany przez aptekę szpitalną. Wszystkie leki są oznakowane informacjami i przechowywane zgodnie z lokalnymi przepisami. Uczestnicy będą rekrutowani z oddziałów chirurgicznych, neurochirurgicznych i medycznych oddziałów intensywnej terapii.

W dniach badania badacz przeprowadzi badania przesiewowe pacjentów przyjętych na OIOM w ciągu ostatnich 24 godzin. Jeżeli pacjenci zostaną zakwalifikowani do badania ze względu na kryteria selekcji, zostaną włączeni do badania w kolejności chronologicznej.

Każdy uczestnik musi wyrazić świadomą zgodę. Powaga sytuacji klinicznej pacjentów OIOM może uniemożliwić wyrażenie świadomej zgody przed włączeniem do badania. W takim przypadku bliscy pacjenta (lub przedstawiciel ustawowy) otrzymają informację o badaniu i będą mieli możliwość wyrażenia swojej opinii. Jeśli krewni pacjenta (lub jego przedstawiciel prawny) sprzeciwiają się uczestnictwu w badaniu, pacjent nie zostanie włączony.

Codzienne próby zaprzestania sedacji i spontanicznego wybudzenia są wdrażane jako standardowe schematy leczenia na OIOM-ie Szpitala Uniwersyteckiego w Oslo. W tym badaniu badacze zamierzają pobrać próbki krwi w okresie zaprzestania sedacji, kiedy pacjentowi nie podaje się fentanylu. Jeśli w tym okresie uczestnicy będą potrzebować analgezji opioidowej, zostaną podane alternatywne opioidowe środki przeciwbólowe.

Pierwsza próbka krwi zostanie pobrana tuż przed chwilowym przerwaniem podawania fentanylu. W kolejnych godzinach pobierane będą powtórne próbki. Próbki będą pobierane losowo w ramach bloku czasowego zawierającego kolejne punkty czasowe. Każdy uczestnik przekaże odpowiednio próbki z całego okresu zbierania. Fentanyl zostanie ponownie podany zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego po zakończeniu okresu zaprzestania sedacji.

Próbki zostaną odwirowane i przechowywane na lodzie w biobanku do późniejszej analizy w Dept. of Clinical Pharmacology, St.Olavs Hospital, Trondheim, Norwegia.

Jeśli uczestnicy badania poddawani są ciągłej hemodializie żylno-żylnej (CVVHD), badacze chcą ocenić, czy hemodializa wpływa na stopień zmiany farmakokinetyki fentanylu. Uważa się, że hemodializa ma minimalny wpływ na klirens fentanylu, ponieważ fentanyl jest usuwany głównie przez mechanizmy pozanerkowe. Ponadto fentanyl ma wysoką masę cząsteczkową, wysoką zdolność wiązania białek, niską rozpuszczalność w wodzie i dużą objętość dystrybucji, co czyni go mniej podatnym na dializę (16-17). Z linii prefiltra i postfiltra aparatu do hemodializy zostaną pobrane próbki krwi w celu oceny, czy filtr dializacyjny może wchłonąć fentanyl i usunąć lek z krążenia. Czasy pobierania próbek będą zgodne z predefiniowanym schematem pobierania próbek blokowych w badaniach krwi tętniczej. Badacze planują również obliczyć klirens dializacyjny fentanylu w podgrupie 10 pacjentów.

Fentanyl jest metabolizowany głównie w wątrobie na drodze enzymatycznej cytochromu P450 3A (CYP3A) (18-19). Badanie markerów genetycznych i polimorfizmu w genach kodujących te enzymy mogłoby prawdopodobnie wyjaśnić niektóre różnice w farmakokinetyce fentanylu w populacji OIOM (20-21). Zostanie pobrana próbka krwi do późniejszej obróbki DNA w poszukiwaniu odpowiednich markerów genetycznych i polimorfizmów w enzymach Cytochromu P450.

Głównym metabolitem fentanylu jest norfentanyl (18-19). Stężenie norfentanylu w codziennych próbkach krwi tętniczej będzie oznaczane ilościowo w celu umożliwienia obliczenia stosunku metabolicznego fentanylu do norfentanylu. Współczynnik metaboliczny wskaże, w jakim stopniu każdy uczestnik metabolizuje fentanyl bez konieczności brania pod uwagę stężeń w osoczu.

Norfentanyl jest wydalany przez nerki(18-19). Codziennie będą pobierane próbki moczu w celu oznaczenia stężenia tego metabolitu w moczu.

W celu dalszej oceny możliwych współzmiennych farmakokinetyki fentanylu, dane demograficzne pacjenta, historia medyczna, współchorobowość, dane opisujące populację, jednocześnie stosowane leki i codzienne rejestracje parametrów funkcji narządów będą rejestrowane dla każdego pacjenta w okresie badania.

Oceny i pobieranie krwi będą kontynuowane tak długo, jak długo pacjent będzie wymagał sztucznej wentylacji i będzie leczony znacznymi ilościami fentanylu.